O echipă de oameni de ştiinţă din Statele Unite a raportat progrese cheie în dezvoltarea unui vaccin eficient împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV).
Noi cercetări ale oamenilor de ştiinţă de la Scripps Research, IAVI, Institutul Ragon şi compania farma Moderna, publicate în Immunity, în două lucrări individuale, descriu primii paşi într-o abordare pentru dezvoltarea unui vaccin care urmăreşte să stimuleze crearea de anticorpi de neutralizare cu spectru larg (bnAbs), care pot proteja împotriva multor variante diferite ale unui virus.
Echipa a identificat anticorpi cu spectru larg bnAb şi genele umane necesare pentru a-i produce.
Proiectarea unor candidaţi de vaccin cu proteine şi ARNm pentru dezvoltarea anticorpilor bnAb şi validarea acestora, deschide calea pentru crearea un vaccin eficient împotriva HIV, spun oamenii de ştiinţă.
„Cele două studii descriu un efort de colaborare pentru o mai bună înţelegere genetică şi structurală a anticorpilor bnAbs şi a vaccinurilor obţinute prin procesul de inginerie inversă/de reconstrucţie („reverse engineering”), pentru a obţine anticorpii bnAb”, spune autorul principal William Schief, profesor şi director executiv pentru proiectarea vaccinurilor la Centrul de neutralizare a anticorpilor IAVI de la Scripps Research.
HIV a rămas unul dintre cele mai dificile virusuri datorită capacităţii sale naturale de a suferi rapid mutaţii şi de a evita sistemul imunitar. Descoperirile echipei marchează un pas crucial înainte în depăşirea acestor obstacole şi crearea unui vaccin eficient împotriva HIV, spun autorii.
Cercetătorii au studiat multă vreme modul în care un procent mic de persoane infectate cu HIV sunt capabile să producă anticorpi bnAb. Chiar şi atunci când anticorpii bnAbs se dezvoltă în timpul infectării, aceştia apar prea târziu însă pentru a putea bloca virusului.
Cercetătorii au demonstrat acum că anticorpii bnAbs pot proteja împotriva virusului dacă sunt prezenţi înainte ca o persoană să se infecteze cu HIV. Această observaţie i-a determinat pe oamenii de ştiinţă să încerce să dezvolte vaccinuri care induc anticorpi bnAbs la indivizi sănătoşi, dar proiectarea unor astfel de vaccinuri s-a dovedit dificilă.
Noile cercetări urmăresc să producă anticorpi specifici bnAbs şi apoi să proiecteze vaccinuri personalizate care să convingă sistemul imunitar să producă treptat anticorpii bnAbs ţintă.
Echipa s-a concentrat pe anticorpii bnAbs care se leagă de vârful proteinei HIV (într-un mod asemănător cu proteina spike a SARS-CoV-2). Aceşti bnAbs de vârf folosesc bucle extrem de lungi (numite bucle HCDR3) pentru a străpunge ca o suliţă proteina de vârf. Prin legarea de vârful HIV, bnAbs împiedică virusul să infecteze celulele umane.
Oamenii de ştiinţă au determinat mai întâi dacă populaţia generală are celule precursoare care ar duce în cele din urmă la producerea acestor anticorpi bnAbs puternici.
„Pentru a face un vaccin eficient, trebuie mai întâi să găsim anticorpii precursori care se pot dezvolta în bnAb, şi să vedem dacă aceşti anticorpi precursori sunt regăsiţi în populaţia generală pentru a putea fi stimulaţi”, a explicat co-autorul primului ambelor lucrări, Zachary Berndsen, profesor asistent de biochimie la Universitatea din Missouri.
Toţi anticorpii bnAbs se maturizează dintr-un tip de globule albe, producătoare de anticorpi, numite celule B naive. Aceste celule B sunt adesea denumite precursori de „linii germinale”.
Prin analizele bioinformatice ale unei baze de date masive, de 1,2 miliarde de secvenţe de anticorpi umani, cercetătorii au descoperit că doi anticorpi bnAbs de vârf au cel mai frecvent precursor în celulele B. Această descoperire a determinat echipa să se concentreze pe dezvoltarea unui vaccin adaptat pentru a induce aceste două tipuri de anticorpi bnAb.
„Buclele lungi HCDR3 din anticorpii de vârf bnAbs sunt rare în anticorpii umani, aşa că ne-am putea aştepta ca precursorii acestor anticorpi de vârf să fie, de asemenea, rari”, spune unul dintre autori, Jordan Willis, cercetător principal la centrul Neutralizing Antibody, IAVI, de la Scripps Research.
Cercetătorii au descoperit că două clase de anticorpi bnAbs de vârf au avut precursori relativ comuni, şi au decis să se concentreze pe o strategie de proiectare a unui vaccin care să stimuleze aceşti doi anticorpi bnAbs.
Oamenii de ştiinţă au mai descoperit că proteinele naturale cu vârf ale HIV nu se leagă de precursorii liniei germinale ai celor doi anticorpi bnAb ţintă, ceea ce înseamnă că utilizarea unei proteine naturale cu vârf HIV ca vaccin nu ar induce răspunsurile bnAb dorite.
Pentru a rezolva această problemă, cercetătorii au conceput o proteină modificată cu vârf HIV care se poate lega de precursorii liniei germinale pentru cei doi anticorpi bnAbs ţintă. Noua proteină de vârf concepută serveşte ca „imunogen de amorsare”, prima injecţie a vaccinului, care leagă şi activează celulele B precursoare potrivite pentru a începe procesul de producere a anticorpilor bnAbs de vârf vizaţi.
„Primul pas în proiectarea unui vaccin pentru a induce aceşti anticorpi bnAbs de vârf a fost proiectarea unui imunogen de amorsare cu o afinitate mare de legare la precursorii potriviţi ai liniei germinale”, a declarat Krystal Ma, de la Scripps Research.
În continuare cercetătorii vor proiecta o serie de imunogeni de stimulare care pot maturiza anticorpii precursori în cei doi anticorpi bnAbs ţintă. După multe runde de proiectare şi teste extinse in vitro, combinate cu „instantanee” de microscopie crio-electronică de la laboratorul Ward, care au oferit o perspectivă asupra modului în care virusul ar putea lupta împotriva anticorpilor bnAbs, echipa a reuşit să creeze un imunogen de amorsare de succes.
Noul imunogen a fost capabil să se lege cu succes de celulele B precursoare ale liniei germinale şi să obţină răspunsurile dorite la şoareci care exprimă genele liniei germinale bnAb la aceeaşi frecvenţă scăzută ca şi la om.
„Acesta este un pas foarte important, deoarece arată că vaccinarea cu imunogenul nostru poate provoca, de fapt, răspunsuri la precursorii pe care îi vizam”, a spus Willis, unul dintre cercetători. „De asemenea, am arătat că vaccinarea cu o proteină HIV nemodificată nu ar putea provoca aceste răspunsuri”, a mai spus el.
Răspunsurile produse de aceşti anticorpi au arătat că aceştia au potenţialul de a se dezvolta în anticorpi bnAbs, care ar putea lupta împotriva HIV, pe care oamenii de ştiinţă vor încerca să îi obţină în studii viitoare, folosind diferiţi imunogeni de stimulare care sunt încă în stadiul de proiectare.
Întrucât un vaccin de succes trebuie să fie viabil şi din punct de vedere al producţiei, echipa a colaborat cu oameni de ştiinţă de la Moderna pentru a formula cu succes imunogeni care vizează liniile germinale în vaccinuri ARNm (similar cu vaccinurile anti-Covid-19). Această abordare a furnizat răspunsuri mult mai bune pentru producerea de anticorpi la şoareci decât formularea tipică de vaccin, fiind în acelaşi timp mult mai uşor şi mai rapid de fabricat.
Cu această validare, cercetătorii continuă în prezent să perfecţioneze noua abordare de vaccin şi să o testeze în modele suplimentare, pentru ca mai apoi să înceapă studiile pe oameni.
