Chiar şi atunci când o tumoră primară este tratată cu succes, celulele care s-au desprins din ea rămân adesea în organism într-o stare latentă care le permite să se sustragă detectării de către sistemul imunitar ani la rând. Apoi, după ce celulele latente dezvoltă noi trăsături care să le ajute să supravieţuiască, acestea se pot trezi şi îşi pot începe din nou creşterea frenetică pentru a se împrăştia în corp sub forma metastazelor. Metastaza cancerului este cauza a aproximativ 90% din toate decesele cauzate de cancer.
O echipă de oameni de ştiinţă de la Institutul Sloan Kettering, din New York, Statele Unite, a identificat calea de semnalizare celulară STING ca fiind un factor-cheie în împiedicarea celulelor canceroase latente de a se transforma în tumori agresive, după luni sau chiar ani după ce au scăpat din tumora primară.
Descoperirile au fost publicate miercuri, în revista Nature.
Constatările cercetătorilor sugerează că medicamentele care activează STING ar putea ajuta la prevenirea răspândirii cancerului în noi locuri din organism - un proces cunoscut sub numele de metastază.
În modelele de cancer pulmonar la şoareci, tratamentul care a stimulat calea STING a ajutat la eliminarea celulelor canceroase persistente şi a împiedicat evoluţia acestora spre metastaze agresive. Cunoscute sub numele de micrometastaze, aceste celule, care pot fi găsite individual şi în grupuri de mici dimensiuni, sunt prea mici pentru a fi detectate cu ajutorul testelor imagistice standard.
„Majoritatea deceselor provocate de cancer sunt cauzate de metastaze", spune dr. Joan Massagué, autorul principal al studiului şi director al Institutului Sloan Kettering - un centru pentru ştiinţe fundamentale şi cercetare translaţională în cadrul Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
„Orice putem face pentru a împiedica aceste celule să se trezească din nou sau pentru a ajuta sistemul imunitar să le elimine ar putea fi de mare folos pentru mulţi oameni. Această cercetare a identificat un rol necunoscut până acum al semnalizării STING în suprimarea dezvoltării metastazelor agresive."
Dr. Massagué conduce laboratorul de cercetare care investighează metastazele canceroase, şi Centrul Alan şi Sandra Gerry Metastaze şi Ecosisteme Tumorale de la MSK, care sprijină eforturile depuse în cadrul instituţiei pentru a înţelege, preveni şi trata mai bine metastazele.
Călătoria unei celule metastatice
În loc să se concentreze asupra bolii în stadii târzii, când au apărut deja metastaze mari şi agresive, cercetătorii s-au concentrat asupra stadiilor timpurii, după ce cancerul s-a dezvoltat, dar înainte de a reuşi să se instaleze cu succes în noi părţi ale corpului.
„De exemplu, aproape jumătate dintre pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinom pulmonar în stadiul 1 sau 2 vor dezvolta metastaze", spune Jing Hu, doctor în ştiinţe şi cercetător principal în cadrul laboratorului doctorului Massagué, prima autoare a studiului din Nature.
„În momentul diagnosticului, credem că mulţi dintre aceşti pacienţi vor avea deja unele celule canceroase care s-au desprins din tumora primară şi au călătorit către alte organe, unde vor rămâne într-o stare latentă până când se vor trezi şi vor genera ceea ce noi numim metastaze spontane sau breşe metastatice".
Multe dintre aceste celule canceroase care se desprind de o tumoră primară vor muri în timpul călătoriei lor prin fluxul sanguin către organele îndepărtate. Dar cele care supravieţuiesc învaţă să se adapteze la agresiunile şi stresul corpului uman.
„Celulele tumorale nu se află la început într-un mediu favorabil", explică Dr. Hu. „Aşa că trebuie să se adapteze şi să îşi dezvolte propria nişă de auto-susţinere până când sunt gata, în cele din urmă, să se trezească şi să înceapă o metastază cu creştere rapidă. Interacţiunea cu sistemul imunitar al persoanei este foarte importantă pentru acest proces", spune cercetătoarea.
Scanarea genetică identifică un nou rol pentru STING
Folosind modele de şoareci cu metastaze în stadii incipiente ale cancerului pulmonar, echipa de cercetare a efectuat un screening genetic pentru a analiza activitatea genelor din celulele tumorale care sunt importante pentru interacţiunile cu sistemul imunitar al gazdei.
Aşa au identificat calea STING - acronim pentru stimulator al genelor interferonului - ca fiind un supresor al focarelor metastatice.
„Acest lucru a avut mult sens pentru noi, deoarece se ştie că semnalizarea STING este importantă pentru declanşarea unui răspuns imunitar împotriva celulelor îmbolnăvite de viruşi sau de mutaţii canceroase", menţionează dr. Hu.
Activitatea STING se modifică în diferite stadii ale metastazelor
Important este că cercetătorii au descoperit că expresia STING se modifică în diferite stadii ale metastazelor.
În stadiul latent, activitatea STING este scăzută - iar celulele latente excelează în a se ascunde de apărătorii imunitari.
Ieşind din stadiul latent şi evoluând la un stadiu activ, proliferativ, celulele metastatice încep să aibă o activitate STING crescută. Acest lucru le face mai vulnerabile la atacul sistemului imunitar.
Dar celulele care supravieţuiesc acestui blocaj pentru a genera grupuri mai mari, macrometastatice, prezintă din nou niveluri reduse de STING, ceea ce le face mai rezistente în faţa sistemului imunitar.
„Asta înseamnă că aceste celule tumorale vor fi recunoscute în mod diferit de către sistemul imunitar în diferite stadii de dezvoltare a metastazelor", spune dr. Massagué.
Folosirea activatorilor STING în conjuncţie cu acea fereastră de activitate STING crescută în celulele canceroase redeşteptate ar putea fi o oportunitate de a ajuta apărătorii imunitari ai organismului să le distrugă, cred autorii cercetării.
Într-adevăr, atunci când oamenii de ştiinţă au crescut în mod artificial semnalizarea STING în acele celule metastatice agresive, acestea au atras mai mulţi apărători imunitari, cum ar fi celulele ucigaşe naturale şi celulele T, care s-au năpustit pentru a le distruge.
Iar atunci când oamenii de ştiinţă au activat STING la şoareci cărora le lipseau celulele imunitare cheie, metastazele au continuat să se dezvolte - ceea ce indică un rol critic al STING în recrutarea celulelor imunitare pentru a ataca celulele canceroase.
Totuşi, aceste micrometastaze minuscule sunt mult mai uşor de studiat la şoareci decât la oameni.
Astfel, pentru a verifica aplicabilitatea rezultatelor lor, oamenii de ştiinţă au comparat observaţiile lor pe modelele de şoareci cu un număr mic de celule canceroase găsite în ganglionii limfatici ai pacienţilor cu cancer pulmonar în stadiu incipient. Ceea ce au văzut la pacienţi a confirmat ceea ce au descoperit în laborator.
Echipa a identificat, de asemenea, un nou rol pentru molecula de semnalizare TGF-beta în suprimarea activităţii STING în timpul stadiului latent al metastazelor.
Dr. Massagué este bine cunoscut pentru munca sa de pionierat în elucidarea semnalizării TGF-beta şi a studiat îndelung importanţa acesteia în cancer. „Este molecula preferată a laboratorului nostru", glumeşte Dr. Hu.
Cursa spre noi tratamente pentru metastaze
Medicamentele care cresc activitatea STING, cunoscute sub numele de agonişti STING, sunt deja evaluate în câteva studii clinice, notează dr. Hu.
Dar aceste studii sunt destinate pacienţilor cu cancere avansate, când metastazele agresive au apărut deja. Până atunci, celulele tumorale şi-au remodelat deja mediul local pentru a se proteja mai bine de atacurile sistemului imunitar al gazdei.
„În stadiile mai timpurii ale metastazelor, agoniştii STING ar putea avea un efect mai bun", crede dr. Hu.
Potrivit acesteia, în acel moment, tumora nu şi-a stabilit încă pe deplin un micro-mediu imunitar de respingere, iar semnalizarea STING în interiorul celulelor tumorale va fi mai ridicată.
În cele din urmă, cercetătorii speră să colaboreze cu clinicienii pentru a dezvolta un studiu clinic care să vizeze vulnerabilităţile nou descoperite ale micrometastazelor la pacienţii cu boală în stadiu incipient.
O abordare ar fi să se valorifice calea STING pentru a distruge celulele înainte ca acestea să poată începe să producă metastaze spontane.
O altă posibilitate ar putea fi încercarea de a menţine celulele într-o stare latentă pentru totdeauna.
Între timp, laboratorul doctorului Massagué continuă să exploreze capacitatea agoniştilor STING de a distruge celulele metastatice persistente, precum şi potenţialele oportunităţi de a exploata molecula de semnalizare TGF-beta împotriva metastazelor în stadii incipiente.
„Mai sunt multe de făcut înainte ca aceste noi cunoştinţe să poată fi aplicate în clinică", spune dr. Massagué.
„Dar suntem încurajaţi de faptul că aceste eforturi şi altele ne aduc mai aproape de ziua în care vom putea preveni mult mai multe decese cauzate de cancer din cauza metastazelor", a mai spus el.
