Pandemia de Covid-19 are efecte mai dăunătoare în cazul vârstnicilor, aceştia prezentând simptome mai severe şi un risc mai mare de spitalizare şi deces, dar motivele sunt neclare. Un grup de cercetători italieni şi americani au descoperit acum că expresia receptorului celular uman al viruslui SARS-CoV-2, ACE2, esenţială pentru medierea pătrunderii virusului în celule, creşte în plămânii şoarecilor îmbătrâniţi şi al oamenilor în vârstă.
Folosind culturi de celulele umane şi modele de şoareci, cercetătorii au putut identifica mecanismele care au loc la nivel molecular, observând că expresia ACE2 creşte odată cu pierderea sau disfuncţia telomerilor - caracteristici comune ale îmbătrânirii. Expresia crescută a receptorului depinde de un răspuns al ADN-ului deteriorat provocat de telomerii disfuncţionali. Constatările, publicate în raportul EMBO, oferă o posibilă explicaţie pentru riscul crescut de simptome severe şi deces la vârstnici, ca răspuns la o infecţie cu SARS-CoV-2.
Expresia ACE2 a fost legată pozitiv de vârsta pacienţilor în epiteliul nazal, de exemplu, primul punct de contact cu SARS-CoV-2. De asemenea, expresia receptorului ACE2 a fost mai mică la copii în raport cu adulţii, fapt ce poate explica de ce Covid-19 este mai rar la copii. Astfel, expresia şi distribuţia receptorului ACE2 pot fi relevante pentru progresia şi prognosticul Covid-19, spun specialiştii. Rezultatele cercetării arată acum că expresia proteinei ACE2 este ridicată în plămânii îmbătrâniţi, umani şi ai şoarecilor, inclusiv în celulele epiteliale alveolare de tip II (ATII). În plămâni, ACE2 se regăseşte în cea mai mare parte pe suprafaţa celulelor ATII, şi este probabil că aceste celule sunt ţinta principală a infecţiei cu SARS-CoV-2 în plămâni. Cercetările arată că SARS-CoV-2 se răspândeşte în principal prin picături respiratorii, iar plămânul este primul organ ţintă al virusului. Într-adevăr, pneumonia este cea mai frecventă complicaţie observată la pacienţii cu Covid-19, cu o incidenţă de 91%.
Îmbătrânirea este asociată cu scurtarea şi deteriorarea telomerilor într-o serie de ţesuturi la diferite specii, inclusiv la om. Pentru a dezvălui mecanismul molecular care stă la baza suprareglării receptorului ACE2 în timpul îmbătrânirii, cercetătorii au apelat la modele in vitro şi in vivo care sintetizează unele aspecte cheie ale îmbătrânirii. Telomerii sunt terminaţiile cromozomilor, cu rol de a proteja materialul genetic al celulei. Se ştie că dimensiunea acestor telomeri este direct proporţională cu tinereţea biologică şi starea de sănătate a individului. Astfel, telomerii sunt esenţiali pentru a proteja capetele cromozomilor în timpul ciclurilor repetate de replicare celulară, care prin scurtare ar duce la pierderea unor informaţii genetice cruciale. Când telomerii devin extrem de scurţi, ei sunt resimţiţi ca deteriorări în ADN ceea ce activează căile de răspuns pentru deteriorarea ADN-ului.
În studiul lor, cercetătorii fie au inhibat răspunsul obişnuit de deteriorare a ADN-ului, redirecţionând enzima ATM, o enzimă majoră a căii de răspuns, fie au inhibat răspunsul telomeric de deteriorare a ADN-ului, folosind oligonucleotide telomerice antisens (tASO). Ambele abordări au prevenit suprareglarea genei receptor ACE2 şi codificarea proteinelor ca urmare a deteriorării telomerilor, în culturile de celule îmbătrânite şi la şoareci. Echipa de cercetători a obţinut aceleaşi rezultate folosind un model de cultură celulară în care răspunsul la deteriorarea ADN-ului a fost activat în mod specific la nivelul telomerilor, în absenţa scurtării acestora. Aceste constatări indică faptul că activarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului, pare a fi mai degrabă responsabilă pentru suprareglarea ACE2, şi nu procesul în sine de scurtare a telomerilor.
Totodată, receptorul ACE2 are un rol în reglarea tensiunii arteriale şi echilibrului fluidelor şi sărurilor şi este supraexprimat şi în alte ţesuturi umane, respectiv în celule epiteliale alveolare de tip II din plămâni, inimă, rinichi şi din tractul gastro-intestinal. Astfel, noile descoperiri pot avea implicaţii medicale mai ample, dincolo de Covid-19.
Specialiştii spun că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă reducerea expresiei ACE2 are efecte benefice asupra ratelor de infectare cu SARS-CoV-2 şi asupra severităţii simptomelor Covid-19 în modelele in vivo. De asemenea, trebuie efectuate studii suplimentare pentru a înţelege modul în care semnalizarea căii de răspuns în cazul deteriorării ADN-ului duce la creşterea expresiei genei ACE2.
