Cercetări inovatoare oferă noi perspective asupra înţelegerii tulburărilor inflamatorii în deficitul de mevalonat kinază şi dezvăluie noi abordări potenţiale de tratament pentru această boală devastatoare.
Un nou studiu de la Institutul de Cercetări Medicale Garvan, din Australia, arată că o creştere a temperaturii centrale a corpului poate declanşa crize inflamatorii la persoanele cu o boală autoinflamatoare genetică rară.
Tulburarea recesivă, numită deficit de mevalonat kinază (MKD) este cauzată de mutaţii ale genei mevalonat kinază, o enzimă esenţială prezentă în toate celulele din organism. Lipsa acestei enzime duce la acumularea de proteine anormale, ceea ce face ca celulele sistemului imunitar să funcţioneze defectuos şi să declanşeze inflamaţia.
Afecţiunea apare de obicei în copilăria timpurie, iar pacienţii prezintă episoade regulate de febră mare şi erupţii cutanate, ulcere, ganglioni limfatici umflaţi şi dureri abdominale. Boala foarte severă poate cauza probleme neurologice şi de dezvoltare, şi poate fi fatală.
„Cercetarea noastră oferă noi perspective interesante asupra fiziologiei de bază a MKD şi a ceea ce ar putea declanşa crizele inflamatorii, deschizând noi modalităţi potenţiale de tratare a acestei tulburări devastatoare”, a declarat profesorul Mike Rogers, şeful laboratorului pentru terapii osoase de la Institutul Garvan (foto).
Noul studiu a fost publicat luni, în Journal of Clinical Investigation.
„Au fost foarte puţine progrese în înţelegerea MKD şi, în special, a ceea ce cauzează apariţia bolii. Unul dintre principalele motive pentru această lipsă de cunoştinţe este absenţa unor modele animale adecvate pentru a studia mecanismele bolii”, a completat dr. Marcia Munoz, principala autoare a studiului.
Echipa a folosit tehnica de editare a genelor pentru a dezvolta noi modele de şoarece care imită mutaţia metabolică prezentă la pacienţii cu MKD.
„O creştere a temperaturii centrale a corpului, care ar putea apărea în condiţii de stres sau printr-o infecţie uşoară, a înrăutăţit impactul enzimei mutante şi a dus la o acumulare dramatică de proteine anormale. Aceasta este o cauză probabilă a erupţiilor inflamatorii la pacienţi”, a explicat dr. Munoz.
Nu se cunoaşte încă, în prezent, de ce există o gamă largă de severitate a bolii. „Boala este cauzată de faptul că are două copii ale genei mutante şi există mai mult de 250 de mutaţii cunoscute, ceea ce face dificil de estimat ce combinaţie provoacă o versiune uşoară sau severă a MKD”, explică profesorul Rogers.
Cercetătorii au dezvoltat diferite combinaţii de mutaţii în modelele bolii, cu activitate enzimatică la 10% sau 20% din nivelurile normale.
„Am descoperit că există un prag al activităţii enzimatice. La o activitate de aproximativ 20%, nu există nicio boală. Boala începe să apară dacă activitatea enzimatică scade sub acest prag, când efectul asupra proteinelor se manifestă cu adevărat”, a completat profesorul Rogers.
Şoarecii cu activitate enzimatică de 20% au prezentat forme uşoare ale bolii, în timp ce animalele cu activitate de 10% au prezentat semne clare de boală şi niveluri mai mari de proteine anormale.
Creşterea temperaturii corpului a scăzut activitatea enzimelor la niveluri aproape nedetectabile, ceea ce duce la cantităţi foarte mari de proteine anormale.
„Putem începe să folosim aceste informaţii în mod predictiv; de exemplu, prin măsurarea nivelului de proteine anormale din probele de sânge, putem fi capabili să anticipăm severitatea simptomelor”, spune profesorul Rogers. „Clinicienii ar putea folosi aceste cunoştinţe pentru a ajuta la diagnosticarea şi gestionarea bolii”.
Foarte important, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că o proteină numită NLRP3 joacă un rol în procesul inflamator al MKD.
Datorită implicării sale într-o mare varietate de tulburări inflamatorii, există în prezent un interes major în dezvoltarea unor inhibitori NLRP3 pentru utilizare în clinică. Rezultatele noului studiu sugerează că ţintirea NLRP3 ar putea fi o nouă abordare pentru tratamentul MKD.
Noile descoperiri sunt salutate de pacienţi. „În urmă cu cincizeci de ani, boala fiicei mele a fost numită ‘incompatibilă cu viaţa’. Am parcurs un drum lung datorită unor oameni precum profesorul Rogers şi cercetărilor pe care le face echipa sa. Le oferă copiilor noştri o şansă la viaţă”, a spus Natalie Billiard, mama unei fete de 13 ani care a fost diagnosticată în copilărie cu o boală autoinflamatoare rară.
