Maladia Alzheimer reprezintă o patologie neurodegenerativă progresivă, care afectează gândirea coerentă, memoria şi comportamentul pacienţilor, ducând în timp la imposibilitatea desfăşurării activităţilor zilnice. Boala reprezintă cea mai frecventă formă de demenţă la persoanele cu vârsta de peste 65 de ani. Cercetătorii de la universitatea americană Drexel au reuşit să facă lumină asupra rolului unei enzimei în perturbările genetice care provoacă boala Alzheimer.
Într-un nou studiu, cercetătorii de la Drexel au descoperit un nou mecanism de reglare în creier, care este esenţial pentru producerea tipurilor corecte de proteine care promovează o funcţionare sănătoasă a creierului, în timp ce funcţionarea sa defectuoasă poate fi un factor timpuriu în dezvoltarea bolii Alzheimer.
Celulele creierului suferă continuu modificări ca răspuns la stimulii din mediul înconjurător şi pentru a înregistra noi amintiri. O astfel de capacitate complexă a creierului se bazează pe capacitatea celulelor cerebrale de a genera diferite variante funcţionale ale aceleiaşi proteine, folosind un proces cunoscut sub numele de splicing alternativ al ARN-ului.
Splicingul alternativ este un proces care are loc în timpul exprimarii genetice şi are ca rezultat crearea de proteine diferite dintr-o genă unică. În acest proces, anumiţi exoni sunt fie incluşi, fie excluşi din varianta finală a unui ARN mesager produs de acea genă.
Studii recente au raportat defecte în splicingul ARN al genelor în creierul pacienţilor cu Alzheimer, ceea ce a dus la concluzia că întreruperile de splicing sunt considerate un indicator al bolii Alzheimer.
Cauzele acestor întreruperi de splicing în creier sunt încă necunoscute, ceea ce a împiedicat dezvoltarea de tratamente axate pe acest defect.
Echipa de la Drexel, este prima care a descoperit rolul enzimei Tip60 în legarea la anumite ARN-uri din creier pentru a controla modul în care acestea sunt îmbinate.
Această funcţie este deosebit de importantă, sugerează cercetătorii, deoarece o astfel de îmbinare a ARN-urilor generează în cele din urmă diversitatea de proteine necesară pentru învăţare şi memorie, iar majoritatea ARN-urilor la care se leagă Tip60 sunt codificate de gene implicate în evoluţia bolii Alzheimer.
Un studiu al cercetătorilor de la Drexel, din 2018, a arătat că restaurarea enzimei Tip60 a creat o echilibrare a enzimelor din creier şi a inversat simptomele într-un sistem model de Alzheimer.
Pornind de la acel studiu, echipa - ale căror rezultate au fost publicate în Journal of Neuroscience - au descoperit că Tip60 nu reglează doar activarea genelor pentru a produce ARN, ci şi modul în care ARN-ul este îmbinat pentru a genera diverse variante proteice, ceea ce s-a dovedit a contribui la inversarea simptomelor bolii Alzheimer.
„Am arătat anterior că nivelurile enzimei Tip60 sunt diminuate în creierele bolnavilor de Alzheimer şi că această diminuare duce la inactivarea unor gene", a declarat Felice Elefant, profesor universitar şi cercetător în biologie la Colegiul de Arte şi Ştiinţe, Drexel.
„Cu această nouă funcţie de splicing (matisare, Wikipedia) a ARN-ului, arătăm acum că Tip60 nu este prezentă pentru a se lega de ARN şi a permite un proces adecvat de splicing în creier şi astfel poate fi cauza unora dintre defectele de splicing observate în boala Alzheimer", a menţionat prof. Elefant.
Cercetătorii au descoperit că restabilirea unor cantităţi reduse de Tip60 în modelele de Alzheimer nu numai că restaurează activarea genelor, ci şi protejează parţial împotriva întreruperilor de splicing - demonstrând că enzima Tip60 poate fi o ţintă de medicamente pentru a proteja împotriva a două procese diferite care se defectează în boala Alzheimer.
„ARN-ul este esenţial în codificarea, decodificarea, reglarea şi exprimarea genelor", a declarat Akanksha Bhatnagar, doctorandă la Dexler.
„În creierul bolnavilor cu Alzheimer, nu numai că producţia de ARN este oprită, dar şi modul în care ARN-ul este asamblat pentru a genera proteine nu este corect. Asta reprezintă o piesă esenţială în puzzle-ul maladiei Alzheimer, care deschide noi uşi pentru înţelegerea cauzelor bolii", a precizat cercetătoarea.
Laboratorul prof. Elefant de la Drexel explorează, de asemenea, modul în care schimbările de mediu pot influenţa boala Alzheimer.
„Mai mult de 95% dintre cazurile de Alzheimer nu au o legătură genetică clară cu părinţii, acestea apar sporadic din cauza unor factori externi sau epigenetici", explică Bhatnagar.
„Vrem să ştim cum şi de ce schimbările de mediu pot avea un impact asupra bolii Alzheimer, iar unul dintre modurile în care acest lucru se poate întâmpla este prin intermediul enzimei Tip60, pe care o studiem", menţionează ea.
Potrivit echipei, aceste descoperiri ar putea duce la evoluţii importante în conceperea de medicamente şi pentru tratamentul bolii Alzheimer.
„Dacă ne putem da seama ce gene sunt modificate înainte de apariţia deficitelor, există posibilitatea ca aceste variaţii ale ARN-ului să servească drept biomarkeri pentru a identifica boala Alzheimer la timp", spun cercetătorii.
