O echipă de cercetători americani a descoperit un mecanism care permite cancerului de prostată să devină rezistent la tratament. Grupul a identificat şi o posibilă abordare care ar putea depăşi această rezistenţă.
Cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer în rândul bărbaţilor din Statele Unite. Mulţi pacienţi pot trăi o viaţă lungă cu ajutorul tratamentelor şi terapiei de deprivare de androgeni, dacă boala este detectată din timp. Totuşi, în ciuda beneficiilor acestei terapii, aproape toţi pacienţii vor dezvolta, în timp, rezistenţă la medicamente şi boala va recidiva.
Într-un nou articol publicat în Science Translational Medicine, cercetători de la Centrul de Cancer Moffitt, din Florida, au descoperit un mecanism prin care celulele cancerului de prostată devin rezistente la tratament, din cauza unor modificări la nivel molecular ale proteinelor receptorilor de androgeni. Cercetătorii au reuşit să identifice şi o potenţială abordare de tratament care ar putea depăşi această rezistenţă.
Terapia de deprivare de androgeni a reprezentat pilonul principal în tratamentul cancerului de prostată, de zeci de ani. Scopul terapiei este de a reduce nivelurile de hormoni androgeni, care stimuleaza creşterea celulelor cancerului de prostată, prin abordări chirurgicale sau medicale care vizează receptorii androgeni de semnalizare.
Terapia de deprivare de androgeni îmbunătăţeşte foarte mult supravieţuirea, dar aproape întotdeauna duce la recidivă, aşa numitul cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC). Oamenii de ştiinţă au descoperit că această rezistenţă se datorează în primul rând reactivării semnalizării receptorilor androgeni prin diferite mecanisme, şi au dezvoltat noi medicamente, cum ar fi enzalutamida şi abiraterona, pentru a depăşi această rezistenţă. Din păcate, pacienţii dezvoltă în cele din urmă rezistenţă şi la aceste medicamente, într-o perioadă relativ scurtă de timp. Specialiştii au identificat mai multe mecanisme responsabile pentru rezistenţa la aceste medicamente de generaţie mai nouă, dar aceste modificări nu sunt prezente la toţi pacienţii, ceea ce a sugerează că există mecanisme suplimentare care provoacă această rezistenţă.
Echipa de cercetare ce la central Moffitt, în colaborare cu oameni de ştiinţă de la universitatea Washington din St. Louis, şi-au propus să identifice mecanismele alternative de rezistenţă la enzalutamidă şi abirateronă, la pacienţii cu cancer de prostată. Ei au efectuat o serie de experimente de laborator pentru a studia modificările moleculare ale receptorului de androgeni şi interacţiunile acestuia cu alte proteine şi cu ADN-ul celular. Ei au descoperit că receptorul de androgeni suferă modificări chimice în două regiuni distincte.
Mai întâi, la proteina receptorilor de androgeni este adăugat un grup de fosfat de către o proteină numită ACK1. Această modificare chimică permite o a doua modificare, în timpul căreia se adaugă o grupare chimică de acetil. Această modificare are loc pe o regiune a receptorului de androgeni care îi permite să devină activ, chiar şi în prezenţa medicamentului enzalutamidă. Aceste evenimente combinate duc la o buclă de feedback pozitiv care creşte nivelurile de receptori de androgeni şi de proteine ACK1.
Cercetătorii au confirmat importanţa acestor modificări moleculare în experimentele pe şoareci. Ei au demonstrat că tratarea tumorilor de prostată ale şoarecilor, rezistente la enzalutamidă şi abirateronă, cu un inhibitor ACK1 proiectat de echipa Moffitt, numit (R)-9b, care vizează proteina ACK1, a suprimat creşterea tumorii şi a redus nivelurile de expresie ale proteinei ACK1, receptorului de androgeni şi genelor cheie suplimentare, reglate de receptorul de androgeni.
Cel mai important, cercetătorii au demonstrat că nivelurile de expresie ale proteinei ACK1 şi ale receptorului de androgeni modificat, au fost mai mari în probele de ţesut ale pacienţilor cu cancer de prostată decât în ţesutul normal de prostată, iar expresia acestora a crescut pe măsură ce cancerul a progresat.
„Aceste observaţii combinate sugerează importanţa modificărilor receptorilor androgeni şi a interacţiunilor proteice în dezvoltarea cancerului de prostată rezistent la castrare”, a declarat Nicholas Lawrence, unul dintre autorii studiului şi membru al departamentului pentru descoperirea medicamentelor.
„Identificarea unui inhibitor pentru tirozin kinaza ACK1, care are capacitatea de a bloca ambele modificări chimice, şi care nu a avansat încă la studiile clinice, ar putea deschide calea către o nouă modalitate terapeutică pentru pacienţii cu cancer de prostată recidivant, rezistent la castrare, care reprezintă o nevoie nesatisfăcută în prezent”, a adăugat Harshani Lawrence, director ştiinţific al departamentului de biologie chimică.
Nicholas Lawrence şi Harshani Lawrence sunt experţi în chimie medicală şi sunt inventatorii inhibitorului (R)-9b.
