Un nou studiu preclinic sugerează că medicamentul hidroxiclorochină, indicat împotriva malariei, inhibă căile care conduc la rezistenţa la cisplatină, un agent de chimioterapie utilizat în tratamentul cancerelor de cap şi gât, şi restabileşte capacitatea cisplatinei de a ucide tumorile.
Constatările, publicate luni de universitatea din Pittsburgh şi centrul medical asociat în Proceedings of the National Academy of Sciences, deschid calea pentru un viitor studiu clinic care va cerceta combinaţia medicamentelor cisplatina şi hidroxiclorochina în tratamentul cancerelor de cap şi gât rezistente la chimioterapie.
„Tratând pacienţii cu cancere la cap şi gât vedem adesea cum chimioterapia eşuează. Cisplatina este un medicament foarte important în chimioterapie, şi rezistenţa tumorii la cisplatină este o problemă uriaşă. Laboratorul meu este interesat să înţeleagă mecanismele care duc la această rezistenţă, astfel încât să putem îmbunătăţi tratamentul“, a declarat unul dintre coautorii principali ai studiului, Umamaheswar Duvvuri, doctor în medicină, şeful departamentului de chirurgie a capului şi gâtului la UPMC şi profesor de otolaringologie la facultatea de medicină a universităţii din Pittsburgh.
Cercetările anterioare au arătat că o proteină, numită TMEM16A, este asociată cu rezistenţa la cisplatină a tumorilor. Supraexpresia acestei proteine, care apare în aproape 30% dintre cancerele de cap şi gât, este asociată şi cu o rată scăzută de supravieţuire.
TMEM16A aparţine unui grup de proteine numite canale ionice. Străbătând învelişul exterior al celulei, aceste proteine asigură o cale de trecere pentru ionii de clor, care reglează activarea musculară şi nervoasă şi transportul sării şi al apei. Când transportul de clor este afectat apar, de obicei, o serie de boli neurologice şi renale, cum ar fi epilepsia, fibroza chistică şi pietrele la rinichi. Cercetătorii au fost surprinşi să descopere acum că există o legătura între TMEM16A şi cancer.
„A fost dintotdeauna o enigmă de ce canalele ionice apar stimulate în cancer. Această cercetare oferă indicii importante pentru rezolvarea acestui puzzle“, a spus prof. dr. Duvvuri.
Noul studiu sugerează că TMEM16A promovează expulzarea cisplatinei în compartimentele celulare numite lizozomi. Într-o celulă sănătoasă, lizozomii acţionează ca un sistem de reciclare şi eliminare a deşeurilor, descompunând moleculele pentru a fi reutilizate şi expulzând reziduurile afară din celule.
În tumorile care supraexprimă TMEM16A, această proteină conduce o nouă cale de semnalizare, stimulând producţia de lizozomi, care izolează şi expulzează cisplatina din celule, a explicat conf. univ. Avani Vyas, autorul principal al studiului.
„Arătăm că celulele canceroase au un mecanism activ prin care scapă de medicamentele chimioterapeutice. După ce am disecat acest proces până la nivelul de bază şi am văzut că TMEM16A este un nod critic, următorul pas a fost să testăm dacă oprirea acestui proces cu hidroxiclorochină ar putea avea un potenţial terapeutic“, a adăugat unul dintre principalii coautori, Kirill Kiselyov, profesor asociat de ştiinţe biologice la Pitt.
Hidroxiclorochina este un medicament împotriva malariei care inhibă funcţia lizozomală. Pentru a-i evalua potenţialul de a trata cancerele rezistente la cisplatină, echipa a implantat mai întâi celule canceroase umane pe membrana din jurul embrionului în ouă de pui fertilizate.
Ei au descoperit că ouăle tratate atât cu hidroxiclorochină cât şi cisplatină au avut mai multe celule tumorale distruse decât cele tratate doar cu cisplatină.
În mod similar, la şoarecii cu tumori derivate din celulele canceroase umane rezistente la cisplatină, combinaţia de hidroxiclorochină şi cisplatină a încetinit creşterea tumorii mai mult decât monoterapia cu oricare dintre cei doi compuşi.
„Experimentele sugerează că hidroxiclorochina creşte eficacitatea cisplatinei. Acest lucru este relevant pentru pacienţi, deoarece schimbarea întrebuinţării hidroxiclorochinei, care este un medicament existent, ne va permite să transpunem în practica clinică aceste constatări mult mai repede decât am putea s-o facem cu un compus nou“, a explicat prof. dr. Duvvuri.
Cercetătorii proiectează acum un studiu clinic de fază II pentru a trata pacienţii cu cancer la cap şi gât cu o combinaţie de hidroxiclorochină şi cisplatină.
