Neuronii motori se bazează pe proteine cheie pentru a crea şi trimite semnale fibrelor musculare pentru ca acestea să se contracte şi să permită mişcarea. În unele boli, precum scleroza laterală amiotrofică (SLA), aceste proteine se pierd, şi astfel neuronii mor, cauzând paralizia.
La aproape toate persoanele cu SLA şi în până la jumătate din cazurile de boală Alzheimer şi demenţă frontotemporală, o proteină numită TDP-43 este pierdută din locaţia sa normală din nucleul celulei.
La rândul său, acest lucru declanşează pierderea unei proteine cheie pentru regenerarea neuronilor şi pentru menţinerea conexiunilor acestora cu fibrele musculare, esenţiale pentru contracţie şi mişcare.
Într-o cercetare publicată joi, în revista Science, o echipă de oameni de ştiinţă demonstrează că pierderea proteinei stathmin-2 (produsă de gena STMN2) poate fi salvată cu ajutorul unor medicamente proiectate genetic care restabilesc procesarea normală a ARN-ului care codifică proteinele.
„Cu modele de şoareci pe care i-am modificat genetic pentru a corecta greşelile de ARN care codifică stathmin-2, ca în aceste boli umane, demonstrăm că administrarea unuia dintre aceste medicamente proiectate genetic (oligonucleotide antisens - oligomeri sintetici de ADN) în lichidul care înconjoară creierul şi măduva spinării restabileşte nivelurile normale de stathmin-2 în întregul sistem nervos", a declarat prof. Don Cleveland, profesor emerit de medicină, neuroştiinţe şi medicină celulară şi moleculară la facultatea de medicină a Universităţii California, din San Diego.
Prof. Cleveland este creditat cu dezvoltarea conceptului de medicamente ADN proiectate genetic, care acţionează fie pentru a activa, fie pentru a dezactiva genele asociate cu multe boli degenerative ale sistemului nervos uman îmbătrânit, inclusiv SLA, maladia Alzheimer, boala Huntington şi cancerul.
În prezent, mai multe medicamente de tipul oligomerilor sintetici de ADN sunt în curs de testare clinică pentru mai multe boli.
Unul dintre aceste medicamente a fost aprobat pentru tratarea unei boli neurodegenerative ereditare care este principala cauză genetică de deces la sugari şi copiii mici, şi este cunoscută sub numele de atrofie musculară spinală.
Noul studiu se bazează pe cercetările în curs ale prof. Cleveland şi ale altor oameni de ştiinţă cu privire la rolul şi pierderea TDP-43, o proteină asociată cu SLA, Alzheimer şi alte tulburări neurodegenerative.
În cazul SLA, pierderea TDP-43 are un impact asupra neuronilor motori care inervează şi declanşează contracţia muşchilor scheletici, provocând degenerarea acestora, ceea ce duce în cele din urmă la paralizie.
„În aproape toate cazurile de SLA, există agregarea TDP-43, o proteină care funcţionează în maturarea intermediarilor ARN care codifică multe proteine. Activitatea redusă a TDP-43 determină o asamblare greşită a stathmin-2, care codifică ARN-ul, o proteină necesară pentru menţinerea conexiunii dintre neuronii motori şi muşchi", a explicat prof. Cleveland.
Potrivit profesorului, fără stathmin-2, neuronii motori se deconectează de muşchi, determinând paralizia caracteristică SLA.
„Ceea ce am descoperit acum este că putem imita funcţia TDP-43 cu un medicament bazat pe ADN sintetic, restabilind astfel nivelul corect al ARN-ului şi al proteinei stathmin-2 în sistemul nervos al mamiferelor", a menţionat omul de ştiinţă.
Mai exact, cercetătorii au editat gene la şoareci pentru a conţine secvenţe ale genei umane STMN2 şi apoi au injectat oligonucleotide antisens - mici segmente de ADN sau ARN care se pot lega de molecule specifice de ARN, blocând capacitatea acestora de a produce o proteină sau schimbând modul în care sunt asamblate ARN-urile finale - în lichidul spinal cerebral.
Injecţiile au corectat procesarea defectuoasă a pre-ARNm STMN2 şi au restabilit expresia proteinei stathmin-2 complet independent de funcţia TDP-43.
„Descoperirile noastre pun bazele unui studiu clinic pentru a întârzia paralizia în SLA prin menţinerea nivelului de proteină stathmin-2 la pacienţi cu ajutorul medicamentului ADN proiectat genetic", a declarat prof. Cleveland.
(Foto articol: O ilustrare a conexiunilor dintre fibrele musculare şi un neuron motor, acesta din urmă bazându-se pe proteine cheie pentru a crea şi trimite semnale fibrelor musculare pentru a le permite să se contracte, ceea ce duce la mişcare. În unele boli, cum ar fi SLA, aceste proteine se pierd, neuronii mor şi rezultă paralizia. Credit: Somatic Movement Center/Centrul de mişcare somatică)
