Oamenii de ştiinţă de la Cambridge şi Oxford au descoperit că citirea greşită a ARN-ului mesager (ARNm) terapeutic de către mecanismul de decodare al celulei poate provoca un răspuns imunitar neintenţionat în organism. Cercetătorii au identificat secvenţa din cadrul ARNm care provoacă acest lucru şi au găsit o modalitate de a preveni răspunsurile imune „în afara ţintei" pentru a permite conceperea mai sigură a viitoarelor terapii bazate pe ARNm.
ARNm sau „acidul ribonucleic mesager" - este materialul genetic care le spune celulelor din organism cum să producă o anumită proteină.
Cercetătorii de la Unitatea de Toxicologie a Consiliului de Cercetare Medicală (MRC) au descoperit că maşinăria celulară care „citeşte" ARNm-ul „alunecă şi dă rateuri" atunci când se confruntă cu repetări ale unei modificări chimice care se găseşte în mod obişnuit în ARNm terapeutice.
Pe lângă proteina-ţintă, aceste derapaje duc la producerea de proteine „în afara ţintei" care declanşează un răspuns imunitar neintenţionat.
Vaccinurile cu ARNm au fost utilizate pentru a controla pandemia de Covid-19 şi sunt deja propuse pentru a trata în viitor diverse tipuri de cancer, boli cardiovasculare, respiratorii şi imunologice.
Această clasă revoluţionară de produse terapeutice a fost posibilă, în parte, prin munca biochimistului Katalin Karikó şi a imunologului Drew Weissman.
Cei doi au demonstrat că, prin adăugarea de modificări chimice la bazele - elementele constitutive ale ARNm - ARNm sintetic ar putea ocoli unele dintre mecanismele de apărare imunitară ale organismului nostru, permiţând astfel unui tratament să pătrundă în celulă şi să-şi exercite efectele.
Pentru această descoperire cei doi au primit Premiului Nobel pentru Fiziologie şi Medicină în 2023.
Studii publicate anterior au arătat că vaccinurile care utilizează ARNm modificat, inclusiv cele administrate împotriva coronavirusului în timpul pandemiei de Covid-19, pot duce la formarea de proteine nedorite, însă doar într-o măsură foarte redusă, potrivit unui studiu publicat miercuri, în jurnalul Nature.
Cu toate acestea, fenomenul ar trebui să fie evitat în cazul viitoarelor vaccinuri, deoarece ar putea duce şi la urmări negative, cum ar fi reducerea eficacităţii sau la efecte secundare.
Cele mai recente cercetări, conduse de profesorul biochimist Anne Willis şi de imunologul dr. James Thaventhiran de la Unitatea de Toxicologie MRC a Universităţii Cambridge, se bazează pe progresele anterioare pentru a asigura prevenirea oricăror probleme de siguranţă legate de viitoarele terapii bazate pe ARNm.
Cercetătorii scriu în Nature că nu există nicio dovadă potrivit căreia producerea de proteine nedorite în urma vaccinurilor utilizate până în prezent ar fi avut efecte negative.
Experţii germani au constatat că nu există niciun motiv de îngrijorare.
„Efectul descris, dacă este real, nu este periculos sau îngrijorător şi, cel mai probabil, nu are nicio legătură cu reacţiile generale la vaccinare sau cu efectele secundare ale vaccinurilor ARNm", a declarat Julian Schulze zur Wiesch de la Centrul Medical Universitar Hamburg-Eppendorf (UKE).
Vaccinurile care utilizează ARNm, sau acid ribonucleic mesager, sunt în continuare considerate în general sigure.
Colega lui Schulze, Marina Rodnina, de la Institutul Max Planck pentru Ştiinţe Naturale Multidisciplinare din Göttingen, are o opinie similară.
„În prezent, nu există dovezi care să sugereze că astfel de fragmente de proteine produse prin vaccinare sunt asociate cu efecte adverse la oameni", menţionează ea.
Cu toate acestea, dacă procesul de producţie poate fi ajustat astfel încât fenomenul în cauză să poată fi evitat, „acest lucru ar trebui făcut, cu siguranţă, pentru utilizarea viitoare a tehnologiei ARNm", a declarat ea.
Ei au identificat faptul că bazele cu o modificare chimică numită N1-metilpseudouridină - care sunt în prezent conţinute în terapiile ARNm - sunt responsabile pentru „derapajele" de-a lungul secvenţei ARNm.
În colaborare cu cercetători de la Universităţile din Kent, Oxford şi Liverpool, echipa de la Unitatea de Toxicologie MRC a testat dacă există dovezi ale producerii de proteine „în afara ţintei" la persoanele care au primit vaccinul Pfizer cu ARNm împotriva Covid-19.
Ei au descoperit că un răspuns imunitar neintenţionat a avut loc la o treime din cei 21 de pacienţi din studiu care au fost vaccinaţi - dar fără efecte negative, în conformitate cu datele ample de siguranţă disponibile cu privire la aceste vaccinuri Covid-19.
Echipa a reproiectat apoi secvenţe de ARNm pentru a evita aceste efecte „în afara ţintei", prin corectarea secvenţelor genetice predispuse la erori din ARNm sintetic.
Acest lucru a produs proteina dorită. Astfel de modificări de proiectare pot fi aplicate cu uşurinţă la viitoarele vaccinuri cu ARNm pentru a produce efectele dorite, prevenind în acelaşi timp reacţii imunitare periculoase şi neintenţionate.
Vaccinurile ARNm conţin instrucţiunile de construcţie - din ARNm - pentru o componentă a virusului împotriva căreia oamenii trebuie protejaţi.
Un tip de maşinărie constructoare de proteine (ribozomi) citeşte aceste molecule de ARNm din celulele umane şi, pe baza acestora, asamblează o proteină a virusului.
Ulterior, sistemul imunitar este stimulat să producă substanţe de apărare împotriva virusului.
Pentru a fi deosebit de eficiente, ARNm din vaccinuri este modificat uşor de către producător.
Aceste modificări pot perturba uşor maşinăria constructoare de proteine la momentul la care aceasta citeşte amprenta ARNm, ceea ce conduce la producerea unor proteine nedorite.
„Cercetările au demonstrat fără îndoială că vaccinarea cu ARNm împotriva Covid-19 este sigură. Miliarde de doze de vaccinuri cu ARNm de la Moderna şi Pfizer au fost administrate în condiţii de siguranţă, salvând vieţi în întreaga lume", a declarat dr. James Thaventhiran de la unitatea de toxicologie MRC, coautor principal al raportului.
„Trebuie să ne asigurăm că vaccinurile cu ARNm din viitor sunt la fel de fiabile. Demonstraţia noastră privind ARNm 'rezistent la astfel de derapaje' este o contribuţie vitală la siguranţa viitoare a acestei platforme de medicamente".
„Aceste noi produse terapeutice sunt foarte promiţătoare pentru tratamentul unei game largi de boli. Pe măsură ce miliarde de lire sterline se îndreaptă către următorul set de tratamente cu ARNm, este esenţial ca aceste terapii să fie concepute astfel încât să nu aibă efecte secundare nedorite", a declarat prof. Anne Willis, director al Unităţii de Toxicologie a MRC şi coautor principal al raportului, într-un comunicat al universităţii Cambridge.
Potrivit dr. Thaventhiran, care este şi medic clinician practicant la spitalul Addenbrooke, codul predispus la erori din ARNm poate fi eliminat din vaccinuri, astfel încât organismul să producă proteinele dorite pentru un răspuns imunitar fără a produce, din neatenţie, şi alte proteine.
Preocuparea privind siguranţa viitoarelor medicamente cu ARNm este că o imunitate direcţionată greşit are un potenţial uriaş de a fi dăunătoare, astfel încât răspunsurile imune în afara ţintei ar trebui să fie întotdeauna evitate, notează dr. Thaventhiran.
Utilizarea ARNm sintetic în scopuri terapeutice este atractivă, deoarece este ieftin de produs, astfel încât poate aborda inegalităţile substanţiale în materie de sănătate din întreaga lume, făcând aceste medicamente mai accesibile.
În plus, ARNm sintetic poate fi modificat rapid - de exemplu, pentru a crea o nouă variantă de vaccin Covid-19.
În vaccinurile Moderna şi Pfizer împotriva Covid-19, ARNm sintetic este utilizat pentru a permite organismului să producă proteina spike din SARS-CoV-2, virusul care provoacă boala.
Organismul recunoaşte proteinele virale generate de vaccinurile cu ARNm ca fiind străine şi generează imunitate protectoare.
Aceasta persistă, iar dacă organismul este expus ulterior la virus, celulele sale imunitare îl pot neutraliza înainte ca acesta să poată provoca o boală gravă.
Mecanismul de decodificare al celulei se numeşte ribozom.
Acesta „citeşte" codul genetic atât al ARNm-ului natural, cât şi al ARNm-ului sintetic pentru a produce proteine.
Poziţionarea precisă a ribozomului pe ARNm este esenţială pentru a produce proteinele potrivite, deoarece ribozomul „citeşte" secvenţa ARNm trei baze pe rând.
Aceste trei baze determină ce aminoacid este adăugat în continuare în lanţul proteic.
Prin urmare, chiar şi o deplasare minusculă a ribozomului de-a lungul ARNm va denatura masiv codul şi proteina rezultată.
Atunci când ribozomul se confruntă cu un şir de aceste baze modificate numite N1-metilpseudouridină în ARNm, acesta alunecă în aproximativ 10% din timp, ceea ce face ca ARNm să fie citit greşit şi să fie produse proteine neintenţionate - suficient pentru a declanşa un răspuns imunitar.
Îndepărtarea acestor serpentine de N1-metilpseudouridină din ARNm previne producerea de proteine „în afara ţintei".
Această cercetare a fost finanţată de Consiliul de Cercetare Medicală şi de programul Wellcome LEAP R3 şi susţinută de NIHR Cambridge BRC.
