Primul studiu clinic la om, condus de Institutul Oncologic din Barcelona, şi-a propus să evalueze siguranţa primului inhibitor care a dovedit că funcţionează împotriva oncogenei MYC, care este dereglată în majoritatea tipurilor de tumori.
Două decenii de cercetare, sub conducerea Laurei Soucek, director al Programului de Terapie Experimentală al Institutului Oncologic Vall d'Hebron (VHIO) din Barcelona, Spania, şi şefa Grupului de Modele de Terapie a Cancerului, au avut ca scop combaterea rezistenţei la terapie şi a regresiei cancerului prin inhibarea oncogenei MYC, care este dereglată în majoritatea cazurilor, dacă nu chiar toate tipurile de tumori.
Cercetările VHIO au condus la dezvoltarea mini-proteinei terapeutice Omomyc (OMO-103) împreună cu compania Peptomyc S, o societate spin-off a Institutului Catalan de Cercetare şi Studii Avansate (ICREA), pe care Soucek a co-fondat-o în 2014 alături de Marie-Eve Beaulieu, directorul ştiinţific al Peptomyc.
După ce au raportat anterior eficacitatea şi siguranţa preclinică a acestei noi mini-proteine de penetrare celulară în modele de şoareci, cercetătorii din cadrul Grupului de Terapii pentru Modele de Cancer şi echipa Peptomyc au lucrat în colaborare pentru a dezvolta peptide anti-MYC pentru tratamentul mai multor tipuri de tumori.
De atunci, OMO-103 a luat viteză pentru a deveni primul inhibitor direct şi viabil din punct de vedere clinic al MYC, datorită capacităţii sale de a pătrunde în celule şi de a ajunge în compartimentul său ţintă, şi anume nucleul.
Succesul administrării sistemice intravenoase a acestui puternic inhibitor MYC mini-proteic pe cale intravenoasă împotriva diferitelor tipuri de tumori a dus la conceperea unui prim studiu clinic de fază I la om.
Aducerea primului inhibitor MYC mai aproape de clinică
Publicate miercuri, în revista Nature Medicine, primele rezultate ale acestui studiu de fază I de escaladare a dozelor în tumori solide demonstrează „un profil excelent de siguranţă şi primele semne de activitate clinică antitumorală a OMO-103 la om", susţinând continuarea studiilor de evaluare a eficacităţii sale în indicaţii specifice, de asemenea în combinaţie cu tratamentul standard.
Elena Garralda, director al Unităţii de Cercetare pentru Terapia Moleculară a Cancerului (UITM)-CaixaResearch din cadrul VHIO şi şef al Grupului de Dezvoltare Clinică Timpurie a Medicamentelor, împreună cu unităţile de studii clinice în fază incipientă START din cadrul Spitalelor Universitare Fundación Jiménez Díaz şi HM CIOCC din Madrid, au iniţiat acest prim studiu clinic de escaladare a dozei la om în 2021.
Înscriind un total de 22 de pacienţi, acest studiu a fost conceput pentru a evalua siguranţa, farmacocinetica şi semnele preliminare de activitate clinică ale OMO-103 la pacienţii cu tumori solide avansate.
Participanţii la studiu au avut o gamă largă de tumori solide metastatice şi au primit între 2 şi 12 linii anterioare de tratament, fără alte opţiuni terapeutice disponibile.
„Scopul principal al acestui studiu a fost evaluarea siguranţei acestui nou inhibitor MYC. Primele rezultate demonstrează un profil de siguranţă favorabil, cu doar efecte secundare uşoare, inclusiv frisoane şi greaţă. Am raportat acum beneficii clinice la pacienţi, chiar şi la doze foarte mici. La 8 dintre cei 12 pacienţi care au fost supuşi unei tomografii computerizate la 9 săptămâni de tratament, am observat o stabilizare a bolii şi o oprire a creşterii tumorale", spune Emiliano Calvo, medic oncolog la START-HM CIOCC unul dintre autorii studiului.
„La un pacient cu cancer pancreatic care a primit OMO-103 ca tratament de linia a patra şi care a rămas în studiu mai mult de şase luni, am observat o diminuare a tumorii cu 8% şi o reducere cu 83% a ADN-ului tumoral circulant. La evaluarea modificării radiografice a sarcinii totale a bolii, în colaborare cu Grupul Radiomics al VHIO, acest pacient a prezentat o reducere de 49% a volumului, un rezultat notabil pentru cancerul pancreatic metastatic avansat", notează cercetătorii.
Aceştia precizează că un pacient cu sarcom, care a prezentat un răspuns slab la liniile anterioare de tratament, a rămas stabil timp de 8 luni în acest studiu. De asemenea, un pacient cu o tumoră a glandelor salivare a rămas stabil timp de 26 de luni, fără niciun eveniment advers.
Identificarea unor potenţiali biomarkeri
Este pentru prima dată când inhibitorul MYC a fost evaluat la om.
„Ne-am propus să demonstrăm eficacitatea sa în ceea ce priveşte ţintirea MYC, precum şi să identificăm posibilii biomarkeri de răspuns", explică Soucek, care a coordonat caracterizarea moleculară a OMO-103.
Cercetătorii au analizat biopsiile tumorale disponibile înainte şi după tratament şi au confirmat că semnătura transcripţională a MYC a fost modulată de OMO-103, demonstrând activitatea sa antitumorală.
Aceştia au identificat o corelaţie directă şi specifică între dezactivarea MYC şi beneficiul clinic la pacienţi.
Echipele lui Soucek au identificat, de asemenea, doi potenţiali biomarkeri din sânge care - după validare - ar putea fi utili în gestionarea bolii.
Ei au detectat un posibil biomarker al activităţii farmacodinamice care creşte în sânge atunci când pacienţii răspund la tratamentul cu OMO-103 şi apoi scade sau dispare la progresia bolii.
„Folosind biopsia lichidă non-invazivă, acest marker ne-ar putea permite să identificăm mai devreme progresia tumorii şi să ajutăm la orientarea mai rapidă a deciziilor de tratament. Am identificat, de asemenea, un biomarker predictiv care - printr-un simplu test de sânge - ne-ar putea ajuta să prezicem acei pacienţi care ar putea beneficia de tratamentul cu OMO-103", observă Soucek.
Rezultatele acestui prim studiu clinic de fază I la om au condus la iniţierea unui studiu clinic de fază Ib, care evaluează în prezent activitatea OMO-103 în combinaţie cu tratamentul standard la pacienţii cu cancer pancreatic metastatic.
„Obiectivul nostru este de a continua investigarea activităţii antitumorale a OMO-103, de asemenea în combinaţie cu alte terapii aprobate în prezent, pentru a evalua eficacitatea şi potenţiala cooperare cu tratamentul standard în diferite tipuri de tumori", conchide Soucek.
Foto: primul inhibitor MYC. Credit: VHIO.
