Chiar dacă au revoluţionat tratamentul anumitor forme de cancer, terapiile cu celule CAR-T (cu receptor de antigen chimeric) au fost umbrite de o limitare semnificativă: mulţi pacienţi, inclusiv cei al căror cancer intră în remisie completă, recidivează în cele din urmă. Într-un nou studiu, cercetătorii de la Institutul american de cancer Dana-Farber au dezvoltat acum o tehnică cu potenţial de a elimina această problemă.
Terapia cu celule CAR-T este o formă inovatoare de imunoterapie care utilizează celulele T naturale, o parte esenţială a sistemului imunitar al organismului, pentru a ţinti şi distruge celulele infectate. Aceste celule T sunt colectate de la pacient, modificate genetic în laborator pentru a purta receptorul CAR, şi apoi transferate înapoi la pacient pentru a lupta împotriva celulelor canceroase.
Însă lipsa de persistenţă a celulelor CAR-T este o etapă limitativă majoră în terapia cu celule CAR-T.
Acum cercetătorii au dezvolta o tehnică pentru a îmbunătăţi potenţa acestor imunoterapii.
Realizată prin fuziunea unei molecule imunostimulatoare cu o proteină din celulele canceroase, terapia vizează selectiv celulele CAR-T şi le îmbunătăţeşte funcţionalitatea şi persistenţa în organism, prelungind atacul acestora asupra cancerului.
Terapia, denumită CAR-Enhancer (CAR-E), determină, de asemenea, celulele CAR-T să păstreze o memorie a cancerului, permiţându-le să organizeze un nou atac în cazul în care cancerul reapare
Abordarea, descrisă într-un articol publicat marţi online în revista Nature Biotechnology, funcţionează prin stimularea celulelor CAR-T să fie mai active şi să persiste mai mult timp în organism, permiţându-le să rămână în modul de luptă până când toate celulele tumorale sunt eliminate.
Tehnica creează ceea ce cercetătorii numesc o platformă terapeutică CAR-Enhancer (CAR-E) şi determină, de asemenea, celulele CAR T să formeze o memorie a celulei canceroase, astfel încât acestea să poată intra din nou în acţiune dacă cancerul reapare.
În cadrul experimentelor pe linii de celule canceroase de laborator derivate de la pacienţi şi al altor studii, tratamentul CAR-E a reuşit să eradicheze toate celulele tumorale, deschizând calea pentru studiile clinice ale acestei abordări la pacienţii umani.
Cercetătorii speră să lanseze primul studiu în viitorul apropiat.
„Terapiile cu celule CAR-T au fost un tratament revoluţionar pentru cancerele hematologice cu celule B, cum ar fi leucemiile şi limfoamele cu celule B şi mielomul multiplu”, spune autorul principal al studiului, Mohammad Rashidian, de la Dana-Farber, spitalul universitar al facultăţii de medicină Harvard.
„În cazul mielomului, de exemplu, practic 100 % dintre pacienţi au iniţial un răspuns excelent la terapiile cu celule CAR_T, dar aproape toţi recidivează, jumătate dintre ei în decurs de unul până la doi ani de la tratament.
Recidiva coincide cu dispariţia celulelor CAR-T din fluxul sanguin.
„Majoritatea cercetărilor pentru a aborda această provocare s-au concentrat pe remodificarea celulelor CAR-T în sine - de exemplu, prin introducerea sau eliminarea genelor pentru a menţine celula activă mai mult timp”, continuă el.
„Deşi aceste abordări sunt foarte promiţătoare, ele nu au demonstrat încă o eficacitate semnificativă în clinică. Am decis să abordăm problema dintr-o perspectivă complet diferită”, explică omul de ştiinţă.
În loc să încerce să modifice funcţionarea internă a celulelor CAR-T, laboratorul american a dezvoltat o abordare care funcţionează din exterior - prin livrarea către celule a unei molecule care le prelungeşte viaţa şi le determină să formeze memorie. Vehiculul pentru a realiza acest lucru este o „platformă” fuzionată, diferită de oricare alta utilizată în tratamentul medical.
Celulele CAR-T sunt versiuni îmbunătăţite genetic ale celulelor T ale unui pacient care luptă împotriva cancerului.
Acestea sunt obţinute prin prelevarea câtorva milioane de celule T din sângele unui pacient şi echiparea lor genetică pentru a produce o structură specială, numită receptor de antigen chimeric sau CAR, pe suprafaţa lor.
CAR este conceput pentru a se agăţa de un marker specific, sau antigen, pe celulele tumorale ale pacientului.
Celulele, numite acum celule CAR-T, sunt cultivate în laborator până când ajung la un număr de sute de milioane. Atunci când celulele sunt infuzate înapoi pacientului, receptorul lor special conceput se fixează pe antigenul celulei tumorale şi declanşează un atac al sistemului imunitar asupra cancerului.
„Atacul distruge aproape toate celulele tumorale, dar rămâne un procent infim”, explică Rashidian.
„Celulele CAR-T sunt celule efectoare: ele trăiesc pentru a ucide celulele canceroase. Atunci când nu mai găsesc celule canceroase pe care să le ucidă, se comportă ca şi cum şi-au terminat treaba şi dispar. Cu toate acestea, celulele tumorale rămase în stare latentă pot pregăti terenul pentru o reapariţie a cancerului”.
Pentru a prelungi atacul celulelor CAR-T şi pentru a le înzestra cu memorie, cercetătorii de la Dana-Farber au dezvoltat un agent terapeutic complet nou, platforma CAR-E. Acesta constă într-o formă slăbită a moleculei de semnalizare imună interleukina-2 (IL-2) fuzionată cu antigenul de care este conceput CAR să se lege.
„IL-2 are un efect puternic asupra celulelor T - activându-le şi determinându-le să prolifereze - dar poate fi, de asemenea, foarte toxic pentru pacienţi”, remarcă Rashidian.
„Din acest motiv, am folosit o formă foarte slabă a acesteia. În sine, aceasta nu are niciun efect asupra celulelor T normale, dar are un efect stimulator asupra celulelor CAR-T atunci când este direcţionată în mod specific către acestea”, explică el.
Această direcţionare precisă se realizează prin fuzionarea IL-2 cu un antigen specific. În terapiile cu celule CAR-T pentru mielom multiplu, CAR se leagă de un antigen numit antigen de maturare a celulelor B (BCMA) de pe celulele mielomului. Acest antigen este ataşat la IL-2 în noua terapie.
„La fel ca IL-2 slăbit, antigenul BCMA în sine nu afectează celulele CAR-T, dar, împreună, ele au o sinergie al cărei impact a fost cu mult peste aşteptările noastre”, spune primul autor al studiului, Taha Rakhshandehroo, de la Dana-Farber.
Terapia CAR-E determină nu numai proliferarea celulelor CAR-T, ci şi diversificarea - generarea diferitelor tipuri de celule CAR-T cu proprietăţi diferite - au constatat cercetătorii.
„A generat nu numai celule T efectoare, pe care majoritatea pacienţilor le au deja, ci şi celule T cu memorie asemănătoare celulelor stem, celule T cu memorie centrală, celule T cu memorie efectoare - un repertoriu complet al tipurilor de celule T necesare pentru un răspuns imun eficient la cancer”, remarcă Rashidian.
În culturile de laborator de celule de mielom şi în modelele animale ale bolii, cercetătorii au constatat că terapia CAR-E a dus la eliminarea completă a celulelor tumorale - o ştergere a oricărui semn al cancerului.
Au existat şi alte beneficii.
Cercetătorii au descoperit că celulele CAR-T de lungă durată generate de terapie pot fi restimulate prin readministrarea CAR-E.
Acest lucru sugerează că pacienţii care recidivează după terapia cu celule CAR-T ar putea fi trataţi eficient cu doze suplimentare de tratament CAR-E.
CAR-E ridică, de asemenea, posibilitatea ca pacienţii să poată fi trataţi cu un număr mai mic de celule CAR-T decât în prezent.
Practica actuală de a permite celulelor CAR-T să se înmulţească până la sute de milioane este un proces costisitor, care necesită mult timp şi resurse, care impune pacienţilor să aştepte multe săptămâni înainte de a primi o perfuzie de astfel de celule modificate genetic.
Cantităţile mari sunt parţial responsabile pentru unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale terapiei cu celule CAR-T: sindromul de eliberare a citokinelor, în care un răspuns imunitar excesiv de agresiv duce la febră, greaţă, bătăi rapide ale inimii, probleme neurologice sau alte probleme.
Cu CAR-E, ar putea fi posibil să se evite complet procesul de expansiune a celulelor CAR-T: Celulele CAR-T ar fi pur şi simplu produse şi infuzate pacienţilor, urmate de tratamentul cu CAR-E.
„În studiile pe animale, am infuzat şoareci cu un număr foarte mic de celule CAR-T şi am constatat că nu au fost capabili să elimine cancerul”, povesteşte Rashidian. „Când le-am administrat tratamentul CAR-E, celulele CAR-T au proliferat şi au reuşit să elimine cancerul”.
Unul dintre primele obiective ale unui studiu clinic al terapiei CAR-E va fi acela de a testa siguranţa şi de a determina cea mai bună doză şi cel mai bun program de administrare.
Iniţial, se aşteaptă ca tratamentul să înceapă la aproximativ o lună după ce pacienţii sunt infuzaţi cu celule CAR-T. Tratamentul ar consta într-o doză săptămânală de terapie CAR-E timp de trei sau patru săptămâni.
„Cea mai interesantă parte a acestei terapii este cât de uşor poate fi integrată în îngrijirea pacienţilor care primesc terapii cu celule CAR-T”, spune Rakhshandehroo. „Este o soluţie atât de elegantă la problema epuizării celulelor CAR-T încât suntem nerăbdători să începem să o testăm în studiile clinice”, a mai precizat cercetătorul.
