Cancerul este cauzat de modificări ale ADN-ului care determină o celulă să se transforme treptat din benignă în malignă. Acest lucru poate duce la metastaze în alte părţi ale corpului. Analizând datele ADN a peste 7.000 de pacienţi, cercetătorii arată că există diferenţe majore între cancerul primar şi cel metastatic şi că există, de asemenea, tipuri de tumori în care tumora primară şi metastaza diferă cu greu una de cealaltă. Prin studierea tipurilor de modificări ale ADN-ului şi a consecinţelor acestor modificări, au fost obţinute informaţii importante despre procesele biologice care stau la baza acestor modificări.
Cercetătorii de la UMC Utrecht, Vall d'Hebron din Barcelona şi Fundaţia Medicală Hartwig din Amsterdam şi Australia au cartografiat modificările ADN ale celor mai frecvente 23 de tipuri de tumori.
Oamenii de ştiinţă au studiat diferenţele de caracteristici genetice între sursa cancerului, tumora primară şi tumorile metastatice.
Au fost utilizate colecţii unice de date de secvenţiere a întregului genom din tumori.
Acest lucru le-a permis cercetătorilor să studieze în mare detaliu ce modificări au avut loc în tumoră în timpul şi după dezvoltarea tumorii.
Cercetătorii au armonizat şi au comparat sistematic cele mai mari seturi de date din lume, disponibile public, privind tumorile primare (de la consorţiul internaţional PCAWG, cu informaţii de la aproape 2.800 de pacienţi) şi tumorile metastatice (Hartwig Medical Database, aproape 4.400 de pacienţi).
Rezultatele acestei cercetări au fost publicate săptămâna trecută, pe 10 mai, în revistele Nature şi Nature Genetics.
Lucrarea publicată săptămâna trecută, în revista Nature, descrie diferenţele genomice constatate prin compararea tumorilor primare şi a celor metastatice şi subliniază faptul că diferenţele depind în mare măsură de tipul de cancer studiat, precum şi de expunerea tumorii la tratamente antitumorale anterioare.
S-ar putea afirma că această lucrare confirmă multe observaţii care au fost făcute anterior în studii specifice tipurilor de cancer.
Studiul actual demonstrează ce procese şi mecanisme sunt împărtăşite între tipurile de tumori şi, de asemenea, cuantifică prevalenţa acestora pentru fiecare tip de tumoră.
O astfel de analiză şi comparaţie sistematică din perspectiva genomului la nivel global nu a mai fost realizată până acum.
Cel de-al doilea studiu, publicat în paralel în revista Nature Genetics, prezintă o analiză a modificărilor genomice care permit tumorilor să scape de sistemul imunitar, precum şi o comparaţie a prevalenţei acestora în tumorile primare şi metastatice.
Cercetătorii au descoperit că prevalenţa genetică a eludării sistemului imunitar este foarte variabilă între tipurile de tumori şi că în anumite tipuri de tumori este prezent un singur mecanism, în timp ce în altele au fost afectate diverse procese.
În plus, ei au arătat că nu există multe diferenţe între tumorile primare şi cele metastatice, ceea ce indică faptul că evaziunea imunitară este o caracteristică dobândită relativ devreme în dezvoltarea tumorii.
Aceasta este prima dată când a fost generat un set complet de date de secvenţiere la nivelul întregului genom tumoral pentru tumori primare şi metastatice de această amploare.
Datele sunt publice şi disponibile pentru cercetare, oferind o nouă resursă globală pentru continuarea cercetărilor în domeniul biologiei şi evoluţiei cancerului, precum şi pentru dezvoltarea de noi terapii de combatere a bolii.
Genomica cancerului metastatic
Răspândirea metastatică implică desprinderea celulelor tumorale dintr-o tumoră primară, colonizarea ţesuturilor secundare şi creşterea într-un mediu ostil.
Tumorile metastatice avansate sunt adesea capabile să reziste regimurilor de tratament agresiv şi reprezintă principala cauză de deces asociat cancerului.
„În ciuda numeroaselor eforturi depuse pentru a înţelege aceste fenomene, avem încă cunoştinţe limitate despre contribuţia modificărilor genomice la metastaze", spune dr. Francisco Martínez Jiménez, actualul şef al Grupului de imunogenomică computaţională al VHIO (Institutul Oncologic Vall d'Hebron), primul autor al celor două studii, pe care le-a dezvoltat la Centrul de Medicină Moleculară de la Universitatea din Utrecht.
Potrivit oamenilor de ştiinţă, este esenţial să se clasifice diferenţele genomice dintre cancerele primare şi cele metastatice şi să se cuantifice impactul acestora asupra rezistenţei la terapii, pentru a înţelege şi exploata intervenţiile terapeutice care stabilesc terapii mai eficiente şi mai personalizate.
Pentru a aborda aceste întrebări, cercetătorii de la Centrul de Medicină Moleculară şi Institutul Oncoologie de la Universitatea din Utrecht şi Fundaţia Medicală Hartwig au generat cel mai mare set de date armonizate de secvenţiere completă a genomului tumoral de la pacienţi cu cancer.
Acest set de date acoperă peste 7.000 de probe de tumori primare şi metastatice neîmperecheate din 71 de tipuri de cancer, inclusiv 23 de tipuri de cancer cu o reprezentare mare în ambele stadii clinice.
Identificarea indiciilor genomice pentru metastaze
„Una dintre problemele majore cu care ne-am confruntat este că în ultimii ani tumorile au fost analizate şi secvenţiate cu protocoale de analiză complet diferite, ceea ce face foarte dificilă o analiză integrată a datelor", spune Arne van Hoeck, cercetător principal la Centrul de medicină moleculară din cadrul Centrului medicall universitar din Utrecht.
În acest studiu, cercetătorii au procesat secvenţierea completă a genomului a peste 4.000 de tumori metastatice, majoritatea tratate anterior, şi au reanalizat, cu acelaşi protocol, 2.500 de probe de tumori primare independente, în stadiu incipient, netratate.
În total, studiul reuneşte date de la 7.108 probe de tumori de la pacienţi cu o gamă largă de tipuri de cancer
Analiza diferenţelor genomice dintre tumorile primare şi cele metastatice i-a condus pe cercetători la mai multe concluzii.
„Dacă ar trebui să aleg doar una dintre diferenţele pe care le-am găsit, aş spune că acestea depind foarte mult de tipul de tumoră. În unele tipuri de tumori, cum ar fi cancerul pancreatic, diferenţele genomice dintre tumorile primare şi cele metastatice sunt subtile. În timp ce în altele, cum ar fi cancerul de prostată, tiroidian şi unele subtipuri de cancer de sân, există diferenţe genomice foarte importante", a explicat dr. Martínez.
În plus, analiza exhaustivă le-a permis cercetătorilor să identifice modele genomice recurente în tumorile metastatice, cum ar fi prezenţa unei instabilităţi genomice ridicate, o mai mare îmbogăţire a modificărilor genomice structurale faţă de mutaţiile punctuale şi prezenţa modificărilor genomice asociate cu dobândirea rezistenţei la tratament.
Totuşi, cu greu au putut fi identificate modificări care conduc mutaţiile asociate exclusiv cu procesul metastatic.
„În acest sens, rezultatele noastre confirmă o tendinţă dominantă în domeniul cercetării metastazelor, în care procesul de metastazare nu poate fi explicat printr-o alterare genomică specifică, ci mai degrabă printr-un proces evolutiv în care interacţiunea celulelor tumorale cu micro-mediul care înconjoară tumora joacă probabil un rol foarte relevant", a explicat medicul.
Studiul a identificat un set de noi modificări genomice care sunt îmbogăţite în tumorile metastatice şi care pot fi asociate cu dobândirea rezistenţei la anumite tratamente împotriva cancerului.
„Este un prim pas important, dar sunt necesare studii clinice dedicate pentru a valida relevanţa clinică pentru pacienţi", au concluzionat cercetătorii.
Modificări genomice ale tumorii care îi permit să scape de sistemul imunitar
În paralel, cercetătorii au studiat modul în care tumorile sunt capabile să scape de supravegherea impusă de sistemul imunitar în diferite stadii ale bolii.
Această capacitate de a evada implică adesea alterări genomice specifice tumorii în căile legate de sistemul imunitar.
În studiul publicat în revista Nature Genetics, cercetătorii au folosit cohorta de peste 7.000 de probe de genom întreg de la tumorile descrise mai sus pentru a identifica prevalenţa modificărilor genomice asociate cu evadarea din sistemul imunitar, precum şi pentru a determina dacă există diferenţe între tumorile primare şi cele metastatice.
„Ştim că tumorile au capacitatea de a fi invizibile pentru sistemul imunitar, dar am vrut să înţelegem ce modificări genomice conferă această capacitate şi cât de frecvent le detectăm în diferite tipuri de cancer şi în diferite stadii de progresie a tumorii", au explicat autorii.
Rezultatele acestei analize au arătat că unul din patru pacienţi prezintă modificări genomice la nivelul tumorii care sunt direct asociate cu scăparea de recunoaşterea imunitară.
Cu toate acestea, cercetătorii au constatat din nou diferenţe substanţiale între diferitele tipuri de cancer, în timp ce la unele, cum ar fi carcinomul de col uterin, mai mult de jumătate dintre pacienţi prezintă aceste modificări, în timp ce la alţii, prevalenţa este practic nulă.
Pe de altă parte, comparaţia între tumorile primare şi cele metastatice a arătat că nu există aproape nicio diferenţă între cele două stadii, nici în ceea ce priveşte frecvenţa, nici în ceea ce priveşte tipul tulburării pentru evadarea din sistemul imunitar observate.
„Acest lucru ne face să credem că majoritatea tumorilor dobândesc probabil capacitatea de a eluda sistemul imunitar în stadii foarte timpurii ale evoluţiei lor", spune dr. Martínez.
O altă caracteristică constatată în această analiză a fost aceea că tipul şi frecvenţa modificărilor genelor de evadare sunt direct legate de numărul de mutaţii din tumoră (adică numărul de modificări în secvenţa ADN a genomului tumoral).
În cazul tumorilor cu o încărcătură mutaţională scăzută, practic nu se observă modificări ale genelor de evadare, în timp ce în cazul tumorilor cu o încărcătură mutaţională medie şi ridicată, se observă frecvent modificări care trunchează parţial recunoaşterea de către sistemul imunitar.
În cele din urmă, tumorile cu încărcătură mutaţională foarte mare (denumite în mod obişnuit hipermutaţii sau ultra-hipermutaţii) prezintă un tip foarte specific de alterare care tinde să truncheze complet recunoaşterea de către sistemul imunitar.
„Acum, că avem o imagine mai completă a peisajului de modificări genetice care fac tumora invizibilă pentru sistemul imunitar, următorul pas este să investigăm dacă aceste modificări au o influenţă asupra răspunsului la tratamentul de imunoterapie", spune dr. Martínez.
