Specialiştii în domeniul virusologiei de la Cleveland Clinic au descoperit că o modificare specifică unei proteinei imune este esenţială pentru modul în care organismul uman detectează şi răspunde la virusuri şi la replicarea virală. Acest proces este unul-cheie pentru prevenirea unor afecţiuni precum inflamaţia cardiacă indusă de virusuri.
Un nou studiu realizat de cercetătorii Cleveland Clinic evidenţiază rolul-cheie al modificărilor post-translaţionale ale proteinei MDA5 în activarea imunităţii înnăscute.
Prin utilizarea unor modele preclinice şi organoizi neuronali, echipa a demonstrat că ataşarea moleculei ISG15 (procesul de ISGilaţie) pe MDA5 este indispensabilă pentru recunoaşterea şi combaterea replicării virale.
Lipsa acestor modificări determină o scădere semnificativă a răspunsului imun şi favorizează inflamaţia, inclusiv la nivel cardiac. Rezultatele oferă o nouă ţintă moleculară pentru dezvoltarea unor tratamente antivirale cu spectru larg.
Într-un articol apărut recent în publicaţia Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), cercetătorii explică modul în care două modificări proteice activează MDA5, o proteină imunitară esenţială, pentru a detecta agenţii patogeni, a limita replicarea virală şi a combate infecţiile.
Modificările proteice (denumite şi modificări post-translaţionale) sunt procese biochimice prin care o proteină suferă modificări chimice după ce a fost sintetizată de ribozomi pe baza informaţiei genetice.
Această cercetare recentă se bazează pe o serie de lucrări din laboratorul condus de dr. Michaela Gack, director ştiinţific al Centrului de Cercetare şi Inovare din Florida al Cleveland Clinic, care urmăreşte să îmbunătăţească înţelegerea modului în care organismul nostru detectează virusurile. Obiectivul pe termen lung al echipei este de a transpune aceste descoperiri în tratamente antivirale capabile să combată multiple virusuri.
Ce sunt modificările proteice şi de ce sunt importante?
Modificările proteice reprezintă adăugarea unor molecule sau grupări chimice suplimentare la o proteină după ce aceasta a fost sintetizată. Genele furnizează instrucţiuni pentru crearea proteinelor moleculă cu moleculă, dar procesul nu se încheie aici. Enzimele celulare adaugă apoi noi componente la proteină pentru a o pregăti pentru funcţii specifice sau pentru a semnala degradarea acesteia. Aceste modificări permit organismului uman să regleze anumite procese - sau să le oprească complet.
Cum îmbunătăţeşte modificarea proteinei MDA5 imunitatea?
MDA5 este o proteină implicată în prima etapă a detectării virusurilor de către organismul nostru. Există anumite situsuri pe MDA5 unde au loc modificări proteice ca parte a răspunsului iniţial la un virus. O proteină mică numită ISG15 se leagă de aceste situsuri - într-un proces denumit ISGylaţie, explică primul autor al studiului, dr. Lucky Sarkar, cercetător postdoctoral în laboratorul dr. Gack.
Pentru a explora cât de importantă este această modificare specifică a proteinei în detectarea virusurilor, cercetătorii au colaborat cu Transgenic and Targeting Facility de la Case Western Reserve pentru a crea un model preclinic care conţine o versiune a MDA5 lipsită de situsurile necesare pentru ataşarea ISG15.
„Eliminarea capacităţii proteinei de a fi modificată a avut aproape acelaşi efect ca şi ştergerea completă a acesteia”, a precizat dr. Sarkar. „Datele demonstrează că modificarea MDA5 prin ISG15 este esenţială pentru activarea imunităţii înnăscute - prima linie de apărare a organismului nostru”.
Fără ISGylaţia MDA5, modelele preclinice de infecţie cu virusul encefalomiocarditei (EMCV) au fost mai severe. Replicarea virală şi inflamaţia cardiacă au crescut semnificativ.
Lucrări anterioare ale laboratorului Gack au arătat că MDA5 detectează multe alte familii de virusuri, inclusiv coronavirusuri şi boli transmise de ţânţari.
„Am demonstrat că MDA5 utilizează ISGylaţia pentru a detecta agenţii patogeni virali odată ce aceştia intră în organismul nostru”, completează dr. Gack. „MDA5 este un mecanism esenţial care ajută sistemul nostru imunitar să răspundă la o gamă largă de virusuri. Înţelegerea acestor procese fundamentale din spatele modului în care organismul detectează un intrus este crucială pentru proiectarea unor tratamente antivirale cu spectru larg.
Modificarea proteinei MDA5 ca potenţială ţintă pentru antivirale
Dr. Gack şi dr. Sarkar afirmă că descoperirile lor ar putea reprezenta primul pas în dezvoltarea unui antiviral cu spectru larg. Cercetările actuale privind combaterea virusurilor se concentrează în principal pe vaccinuri specifice acestor agenţi patogeni sau pe tratamente antivirale, explică dr. Gack. Deşi acestea sunt instrumente excelente pentru prevenirea infecţiilor specifice, ele sunt create special pentru fiecare virus sau chiar pentru o singură tulpină a unui virus.
„În prezent, studiem dacă putem modula aceste modificări proteice pentru a stimula răspunsul nostru imun înnăscut în vederea dezvoltării unei abordări antivirale cu spectru larg pentru multiple infecţii virale”, spune dr. Gack. În opinia sa, acest lucru ar fi revoluţionar pentru agenţii patogeni noi şi pentru situaţiile în care abordările tradiţionale au eşuat.
