Un studiu condus de Universitatea din California de Sud (USC) a descoperit o nouă ţintă potenţială pentru medicamentele împotriva maladiei Alzheimer. Cercetătorii au utilizat o combinaţie de modele animale, ţesut cerebral uman şi analiză moleculară pentru a descoperi o legătură între boala Alzheimer şi problemele legate de funcţionarea celulelor şi de colesterolul din creier.
O echipă de cercetători de la facultatea de medicină Keck din cadrul USC descriu într-un nou studiu detaliile unei căi celulare care declanşează inflamaţia celulară şi îmbătrânirea şi este legată de boala Alzheimer, în special în rândul celor care prezintă riscul genetic APOE4.
Ei au identificat, totodată, o modalitate de a readuce celulele la o stare sănătoasă, dezvăluind o nouă abordare potenţială a de tratament.
Studiul, publicat recent în revista Molecular Neurodegeneration, este rezultatul unui deceniu de cercetări asupra unei proteine cunoscute sub numele de transportorul care leagă ATP (ABCA1), o proteină reglatoare a efluxului de colesterol, care la om este codificată de gena ABCA1. Acest transportor este un reglator major al colesterolului celular şi al homeostaziei fosfolipidelor.
Cercetările anterioare au arătat că un deficit de colesterol HDL (sau „colesterolul bun”) în creier creşte riscul unei persoane de a dezvolta boala Alzheimer. Acest risc este legat de probleme cu proteina ABCA1, care produce HDL atunci când funcţionează corect. Rezolvarea acestor probleme necesită însă înţelegerea exactă a mecanismelor biologice implicate, iar aceste detalii au scăpat mult timp cercetătorilor, care s-au confruntat cu un aparent paradox: în creierele afectate de boala Alzheimer, moleculele ABCA1 au crescut, dar activitatea lor a scăzut.
„Acest lucru a prezentat o enigmă. Există mai puţine HDL în creier, dar proteina care le produce este crescută. Întrebarea evidentă este: funcţionează acea proteină aşa cum ar trebui? Am pătruns adânc în celule pentru a ne da seama ce se întâmplă”, a declarat într-un comunicat autorul corespondent al studiului, dr. Hussein Yassine, profesor de medicină şi neurologie şi directorul Centrului pentru Sănătatea Personalizată a Creierului de la facultatea de medicină Keck.
Conduşi de dr. Shaowei Wang, cercetător asociat la Keck şi cu finanţare parţială din partea Institutelor Naţionale de Sănătate (NIH) din Statele Unite, oamenii de ştiinţă au utilizat o serie de metode pentru a identifica procesele care se desfăşoară în interiorul celulelor creierului.
Laboratorul USC a descoperit că, în creierele persoanelor afectate de boala Alzheimer sau purtătoare ale genei APOE4, care le expune la un riscmai mare de îmbolnăvire, ABCA1 a crescut, dar a rămas blocată într-o parte a celulei care, de obicei, elimină deşeurile. Această schimbare a fost legată de o creştere a unei forme modificate de colesterol cunoscută sub numele de oxisterol. Reducerea oxisterolului, atât în modelele animale, cât şi în celulele stem umane, a eliberat ABCA1 blocat şi a readus calea la starea sa sănătoasă.
Reducerea oxisterolului ar putea fi o nouă modalitate de a preveni sau trata boala Alzheimer în stadiile sale incipiente, a declarat dr. Yassine. Studiile clinice anterioare care vizau creşterea HDL prin creşterea ABCA1 au eşuat - iar acest studiu explică în sfârşit de ce. Fără eliberarea ABCA1 prins în celulă, calea nu poate funcţiona aşa cum ar trebui.
„Acest lucru oferă noi ţinte medicamentoase în afara reducerii amiloidului sau tau şi avem nevoie de noi ţinte care să se ocupe de problemele de bază care apar mult mai devreme în evoluţia bolii”, a precizat dr. Yassine.
Resetarea căii ABCA1
Cercetătorii au început prin a analiza calea ABCA1, atât în modelele de şoarece ale bolii Alzheimer, cât şi în eşantioane postmortem de ţesut cerebral uman. Ei au observat că proteinele ABCA1 rămân blocate în interiorul lizozomilor, structuri celulare responsabile de descompunerea şi eliminarea deşeurilor.
Pentru a afla de ce, ei au efectuat o serie de experimente, care au implicat proteomica şi lipidomica, pentru a analiza în profunzime proteinele şi lipidele, şi au căutat modificări ale altor molecule care ar putea explica problemele cu ABCA1. Cu sprijinul cercetătorilor de la facultatea de farmacie şi ştiinţe farmaceutice, Alfred E. Mann, a USC, echipa a măsurat, de asemenea, nivelurile mai multor forme de colesterol. Aceste analize au arătat că o formă oxidată de colesterol, cunoscută sub numele de oxisterol, se acumula în interiorul celulei.
Cercetătorii au dedus că nivelurile ridicate de oxisterol au făcut ca ABCA1 să fie prinsă în interiorul lizozomilor, împiedicând ca proteina să producă colesterol HDL sănătos. De asemenea, a declanşat inflamaţia şi senescenţa celulară, o stare comună în îmbătrânire şi în boala Alzheimer în care celulele încetează să se mai reproducă.
Aceste constatări au sugerat că scăderea nivelului de oxisterol ar putea ajuta la revenirea căii ABCA1 la starea sa normală. La şoareci, cercetătorii au utilizat un medicament numit ciclodextrină pentru a reduce oxisterolul, care a eliberat ABCA1 blocat şi a redus senescenţa celulară şi neuroinflamaţia. Ei au repetat un studiu similar în celulele creierului cultivate din celule stem umane, constatând din nou că ciclodextrina a redus nivelurile de oxisterol şi inflamaţia.
O nouă ţintă de tratament
Studiul oferă o potenţială explicaţie pentru schimbările timpurii în boala Alzheimer care ar putea precede acumularea caracteristică a plăcilor amiloide şi a încurcăturilor tau, au declarat cercetătorii.
„Acest lucru se potriveşte bine cu ceea ce ştim până acum despre boala Alzheimer”, a indicat dr. Yassine. „Dacă ne întrebăm de ce se acumulează proteinele beta-amiloid şi tau, este plauzibil ca acest lucru să se întâmple deoarece un sistem critic de reciclare a deşeurilor nu funcţionează”.
Medicamentele care reduc oxisterolii la persoanele cu risc de boală Alzheimer sau în stadiile incipiente ale acesteia ar putea ajuta la prevenirea avansării bolii, a spus el.
Cercetătorii explorează acum rolul unei enzime celulare cunoscute sub numele de fosfolipază A2 citosolică (CPLA2). Similar căii ABCA1, problemele cu CPLA2 conduc, de asemenea, la oxidare, care declanşează ulterior inflamaţia în creier. Inhibarea CPLA2 ar putea oferi o altă modalitate de a preveni sau trata boala Alzheimer.
„Înţelegerea a ceea ce determină aceste procese de oxidare poate fi următoarea frontieră pentru cercetătorii din domeniul bolii Alzheimer”, a precizat dr. Yassine.
Cercetarea a fost susţinută de Institutul Naţional pentru Îmbătrânire din Statele Unite.
