O echipă de oameni de ştiinţă americani de la Northwestern Medicine a descoperit noi perspective asupra producţiei şi reglării unei clase de ARN-uri necodificatoare şi asupra modului în care modificările semnăturilor acestora diversifică şi modulează transcriptomul a trei tipuri majore de cancer.
Factorii transcriptori în-avalul-genei DoG (Downstream-of-Gene), reprezintă o clasă de ARN-uri necodificatoare - molecule de ARN care nu sunt traduse şi transformate în proteine.
DoG sunt produse atunci când mecanismul care produce ARNmesager (ARNm) normal, care codifică proteine - are rol în transcripţia informaţiei genetice şi copiază informaţia genetică de pe ADN, transmiţând-o în citoplasma celulei la locul unde are loc sinteza proteinelor (în ribozomi) - continuă dincolo de sfârşitul genei şi apare ca răspuns la diferiţi factori de stres celular, inclusiv infecţia virală, şocul termic şi stresul osmotic.
Lucrări recente au sugerat că DoG sunt produse ca răspuns la diferiţi stimuli de stres care contribuie în cele din urmă la dezvoltarea bolilor, inclusiv a cancerului.
Cu toate acestea, a rămas necunoscut modul în care este reglată producţia de DoG, şi dacă există modificări în semnăturile ARN DoG în ţesuturile canceroase.
În studiul actual, cercetătorii au efectuat analize transcriptomice ale ţesuturilor tumorale pereche şi ale probelor de ţesut sănătos de la pacienţi cu cancer de sân, cancer de colon, cancer hepatic, precum şi în liniile celulare canceroase.
Oamenii de ştiinţă au descoperit o varietate de semnături de ARN DoG care au fost exprimate în mod unic atât în ţesutul sănătos, cât şi în ţesutul tumoral, şi că ARN-urile DoG au fost exprimate diferenţiat în ţesuturile de sân, ficat şi colon.
În plus, oamenii de ştiinţă au constatat că semnături diferite de ARN DoG au fost exprimate în tumori în raport cu ţesuturile normale şi în timpul diferitelor etape ale progresiei tumorale, ceea ce este în concordanţă cu alte constatări anterioare, conform cărora expresia diferenţiată a ARN DoG este asociată cu supravieţuirea redusă a pacienţilor, potrivit autorilor.
În cele din urmă, oamenii de ştiinţă au tratat liniile celulare de cancer de colon cu medicamentul camptotecină (CPT), un inhibitor al topoizomerazei I (TOP1), pentru a determina dacă acesta a reglat terminarea transcripţiei ARN şi producţia de DoG.
TOP1 este supraexprimat în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon, iar această supraexprimare este ceea ce permite CPT să fie o terapie eficientă, spun autorii.
„Motivul pentru care am ales TOP1 nu a fost doar pentru că poate fi ţintit cu CPT aprobat, ci şi pentru că TOP1 este bine cunoscut pentru reglarea expresiei genelor. Se ştie că reglează elongaţia iniţierii transcripţiei, dar nu a fost încă legată de reglarea încetării acesteia, ceea ce ar fi relevant pentru producţia de DoG", a declarat Shannon Lauberth, profesor asociat de biochimie şi genetică moleculară şi autor co-corespondent al studiului, într-un comunicat.
Prin inhibarea activităţii TOP1 cu CPT sau prin scăderea nivelului de TOP1 din liniile celulare de cancer de colon, cercetătorii au reuşit să inducă producerea de DoG.
Acest lucru sugerează că reglarea dependentă de TOP1 a ARN-urilor DoG contribuie la diversificarea şi modularea transcriptomului cancerului.
„Este posibil ca acesta să fie unul dintre mecanismele prin care, atunci când folosim camptotecina, putem iniţia efecte benefice în clinică pentru pacienţii care au niveluri ridicate de TOP1", a precizat prof. Lauberth, specialist al Centrului de cancer de la Universitatea Northwestern.
În viitor, cercetătorii intenţionează să investigheze în continuare consecinţele funcţionale ale producţiei de DoG şi impactul acesteia asupra progresiei tumorale.
Echipa şi-a propus să afle dacă procesul reprezintă o măsură de protecţie pe care celula o induce ca răspuns la stres sau în tumorigeneză, şi dacă poate creşte sau promova în continuare tumorogeneza sau poate facilita căile de suprimare a tumorilor.
„Vedem exemple din ambele, astfel încât identificarea a ceea ce face ARN DoG ar fi cu adevărat utilă pentru a putea înţelege semnificaţia producerii acestora", a indicat prof. Lauberth.
Studiul a fost publicat sâmbătă, în revista Science Advances.
