Nouăzeci la sută dintre decesele cauzate de cancer se datorează răspândirii bolii (metastazelor), nu complicaţiilor cauzate de tumora iniţială. Astfel, de peste 50 de ani, oamenii de ştiinţă caută să identifice care sunt mutaţiile maligne din cadrul tumorii care permit celulelor rătăcite să se desprindă de tumora primară şi să călătorească prin fluxul sanguin şi sistemul limfatic pentru a dezvolta metastaze în întregul organism.
Noi cercetări sugerează că un mecanism alternativ în ceea ce priveşte cancerul a fost trecut cu vederea - mutaţiile evazive care conduc la metastaze s-ar putea să nu se dezvolte în ADN-ul tumorilor, ci în ADN-ul obişnuit, ereditar (moştenit), al pacientului.
Descoperirile, publicate luni, în revista Cell, oferă prima dovadă a predispoziţiei genetice pentru metastazele cancerului de sân, cu implicaţii clinice de mare anvergură - inclusiv o potenţială terapie care le-ar putea preveni.
„Metastaza credem că este, cel puţin în parte, o tulburare ereditară”, spune Sohail Tavazoie, profesor la Universitatea Rockefeller. „Ne-am concentrat atât de mult asupra celulelor canceroase, „seminţele”, încât am ignorat germenele - „solul”. Acum este clar că este esenţial să ne concentrăm asupra solului”, a declarat luni cercetătorul într-un comunicat.
Deşi oamenii de ştiinţă au investigat cu rigurozitate metastazele timp de decenii, secvenţierea genomică extensivă a tumorilor metastatice nu a dat rezultate. Tumorile pacienţilor sunt pline de gene mutante, dar nu s-a demonstrat că vreuna dintre ele conduce în mod specific metastaza.
„Am emis, aşadar, ipoteza că poate genetica proprie a gazdei, şi nu tumora în sine, furnizează aceste mutaţii”, spune Tavazoie.
Tavazoie şi echipa sa au demonstrat anterior că diverse alele germinale ale APOE pot spori sau suprima metastaza melanomului. Pentru a afla dacă metastazele cancerului de sân funcţionează într-o manieră similară, laboratorul Tavazoie a cercetat genetica umană cu ajutorul unor cohorte mari de paciente din mai multe ţări.
O variantă comună a genei PCSK9 le-a atras imediat atenţia. Prezentă în germenele a 70 % dintre femeile caucaziene, această variantă genetică a fost asociată cu o supravieţuire redusă în cancerul de sân. Iar atunci când echipa a proiectat şoareci cu forma relevantă a variantei PCSK9 umane, rata metastazelor a crescut.
Colaboratorii echipei, de la Universitatea Lund, din Suedia, au validat în continuare aceste rezultate printr-o analiză a unei cohorte scandinave mari de paciente cu cancer de sân în stadiu incipient. Constatările au fost clare: pacienţii cu varianta PCSK9 s-au confruntat cu un risc crescut de 22 % de metastaze în decurs de 15 ani, comparativ cu un risc de 2 % în rândul celor fără această variantă.
„Rezultatele noastre subliniază importanţa colaborării internaţionale, care, prin definiţie, implică cercetători şi cohorte de pacienţi din mai multe ţări”, spune Wenbin Mei, absolvent în laboratorul lui Tavazoie şi autor principal al lucrării.
„Mai mult, acest lucru demonstrează cât de puternică a devenit genetica umană. Cu noile tehnologii care combină analiza computaţională cu modelele experimentale, ne aflăm într-o epocă excelentă pentru a răspunde la întrebările dificile cu care ne confruntăm”, a precizat cercetătorul.
Studiul aruncă, de asemenea, o lumină asupra modului în care varianta PCSK9 conduce la metastaze. Prin degradarea receptorului LRP1 pe celulele canceroase, varianta pare să declanşeze o cascadă de activare genică ideală pentru iniţierea metastazei. Interesant este faptul că lucrările anterioare ale laboratorului privind melanomul au arătat că alelele APOE care promovează sau suprimă metastazele acţionează, de asemenea, asupra LRP1.
„Este remarcabil faptul că, în două tipuri diferite de cancer, mecanismul de metastază converge către acest singur receptor”, spune Tavazoie.
Lucrările viitoare ale laboratorului se vor concentra pe rolul suspect de consistent al LRP1 în metastază.
În ciuda dovezilor care leagă acum varianta PCSK9 de boala metastatică, Tavazoie clarifică faptul că pacienţii cu această variantă nu ar trebui să fie alarmaţi. Datele sugerează că pacienţii cu această variantă au un risc de metastază de 22%, comparativ cu un risc de 2% pentru cei fără această variantă.
„Majoritatea pacientelor cu cancere de sân în stadiu incipient care adăpostesc oricare dintre variante nu vor dezvolta niciodată metastaze”, spune el.
Dar cercetătorul este acum optimist cu privire la posibilitatea de a reduce boala metastatică în rândul celor 22 %, mai puţin norocoşi. Studiul actual include lucrări preliminare care sugerează că varianta PCSK9 poate fi suprimată cu un anticorp care blochează activitatea PCSK9, care este deja aprobat pentru colesterolul ridicat.
„Acesta este un medicament sigur şi bine tolerat”, spune Tavazoie, avertizând în acelaşi timp că vor fi necesare studii clinice pentru a demonstra eficacitatea sa în cancer.
„Speranţa noastră este că pacienţii cu risc ridicat cu această variantă ar putea fi într-o zi trataţi proactiv, reducându-le şansele de metastază prin ţintirea semnalelor specifice care determină acest rezultat”, a mai precizat acesta.
Atunci când şoarecii sunt modificaţi pentru a purta o variantă a genei PCSK9 umane, aceştia prezintă rate mai mari de metastaze ale cancerului de sân, după cum reiese din această imagine a ţesutului pulmonar al şoarecilor, care arată impactul PCSK9. Credit: Laboratorul Tavazoie, Universitatea Rockefeller, 9 decembrie 2024.
