Infecţiile fungice penetrante la pacienţii cu profilaxie antimicrobiană în timpul transplantului alogen de celule hematopoietice (allo-THC) reprezintă o cauză majoră şi adesea inexplicabilă de morbiditate şi mortalitate. Candida parapsilosis este o cauză frecventă de candidoză invazivă şi a fost clasificată ca agent patogen fungic prioritar de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Un nou studiu, publicat vineri, sugerează că la pacienţii cu risc ridicat care au beneficiat de alotransplant hematogen cu profilaxie cu micafungin, heterorezistenţa (prezenţa unei subpopulaţii de celule rezistente, instabile fenotipic, cu frecvenţă scăzută ~ 1 din 10 000) stă la baza infecţiilor cu C. parapsilosis din fluxul sanguin.
Analizând 219 izolate clinice din America de Nord, Europa şi Asia, o echipă internaţională de oameni de ştiinţă a demonstrat o heterorezistenţă generalizată la micafungină în C. parapsilosis.
Testele standard de susceptibilitate antimicrobiană, cum ar fi microdiluţia în bulion sau testele de difuzie în gradient, care orientează selecţia medicamentelor pentru infecţiile invazive, nu reuşesc să detecteze heterorezistenţa la micafungină în cazul C. parapsilosis.
Pentru a facilita detectarea rapidă a heterorezistenţei la micafungin în C. parapsilosis, echipa a construit un cadru predictiv de învăţare automată care clasifică izolatele ca fiind heterorezistente sau susceptibile folosind un maxim de zece caracteristici genomice.
Aceste rezultate leagă heterorezistenţa de eşecul inexplicabil al profilaxiei antifungice la beneficiarii de alo-THC şi demonstrează o abordare diagnostică de principiu cu potenţialul de a ghida deciziile clinice şi de a îmbunătăţi îngrijirea pacienţilor.
David Weiss, cercetător la Universitatea americană Emory, a petrecut ani de zile studiind acest fenomen derutant numit heterorezistenţă, în care o mică parte din bacterii rămân rezistente la antibiotice, în timp ce restul cedează.
Recent, el a aplicat cunoştinţele dobândite la o altă ameninţare la fel de mortală, a infecţiilor fungice din fluxul sanguin la pacienţii care primesc transplanturi de măduvă osoasă.
Infecţiile sanguine pot fi letale la aceşti pacienţi, inclusiv infecţiile cauzate de Candida parapsilosis, o specie de fungus (ciupercă) care poate trăi în tractul digestiv şi poate ajunge ocazional în fluxul sanguin.
Cercetătorul s-a asociat recent cu specialiştii de la Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering după ce clinicienii de acolo au observat numeroşi pacienţi transplantaţi care au dezvoltat infecţii ale fluxului sanguin în ciuda tratamentului cu medicamentul antifungic micafungin, aşa-numita „penicilină a antifungicelor".
Pentru pacienţii infectaţi, acestea erau infecţii care le puneau viaţa în pericol, cu „o rată de mortalitate şocant de ridicată", potrivit lui Weiss.
Medicii de la Sloan Kettering au fost nedumeriţi de infecţiile care nu ar fi trebuit să apară.
Weiss, care studia de ani de zile fenomenul heterorezistenţei bacteriilor, s-a alăturat cercetătorilor de la Sloan Kettering pentru a căuta răspunsuri.
Într-un nou articol publicat vineri în revista Nature Medicine, echipa descrie modul în care a lucrat cu colaboratori din întreaga lume pentru a aduna 219 tulpini de C. parapsilosis de la pacienţii de la Sloan Kettering şi din clinici din Franţa, Germania şi China.
Studiul a constatat că heterorezistenţa a fost motivul pentru care un număr mic de pacienţi au dezvoltat infecţii ale fluxului sanguin, în ciuda faptului că au primit profilaxie cu medicamentul antifungic micafungin.
„Ciupercile încearcă doar să supravieţuiască, aşa cum am face şi noi când ne confruntăm cu o ameninţare", explică Weiss, profesor la facultatea de medicină a Universităţii Emory şi director al Centrului Emory de Rezistenţă la Antibiotice, într-un comunicat.
„Ele se divid în câteva ore, astfel încât au mult, mult mai multe runde de evoluţie. De fiecare dată când folosim antifungice, este o ocazie pentru ciuperci să meargă la şcoală şi să înveţe cum să supravieţuiască. Pentru ele, supravieţuirea înseamnă că rezistă la medicament şi asta ne poate cauza probleme", precizează prof, Weiss.
Contribuţii cu ajutorul învăţării automate
Specialiştii de la Sloan Kettering au utilizat un model de învăţare automată pentru a ajuta la detectarea ciupercilor heteroresistente, demonstrând o abordare de diagnostic de principiu cu potenţialul de a informa deciziile clinice.
Cu toate acestea, modelele care au apărut au fost complexe - tulpinile heterorezistente şi susceptibile erau mai predispuse de a avea istorii evolutive uşor diferite, cunoscute sub denumirea de grupuri filogenetice.
Deşi algoritmul de învăţare automată nu a fost strict necesar pentru a descoperi acest lucru, acesta a ajutat, prin estimarea heterorezistenţei pe baza unui set mic de caracteristici genomice, care pot fi măsurate rapid de instrumentele existente.
„Există mii de mutaţii", explică Chen Liao, specialist în biologie computaţională. „I-am cerut algoritmului să aleagă cel mult 10. Unul dintre avantajele învăţării automate este că nu trebuie să secvenţiezi întregul genom, ci doar să găseşti câteva puncte care sunt suficient de informative pentru a putea face predicţii", a explicat cercetătorul american.
Autorii lucrării cred că această inovaţie este promiţătoare pentru dezvoltarea unui test simplu de identificare a ciupercilor heterorezistente la nivel de clinică.
Totuşi, vor fi necesari ani de cercetare pentru a determina mecanismele moleculare precise care cauzează heterorezistenţa, spun autorii acestui studiu.
„În acest moment, nu există niciun test pentru heterorezistenţă", spune prof. Weiss.
„Ceea ce ar trebui să urmărim este să analizăm o mostră de fecale de la un pacient înainte de transplant, pentru a stabili profilul bacteriilor sau ciupercilor din intestin. Dacă au un C. parapsilosis heterorezistent la micafungină, clinicienii ar putea să aleagă un antifungic diferit pentru profilaxie sau să elimine ciuperca din intestin înainte de transplant. Nu doriţi ca aceste ciuperci să se afle acolo, deoarece acest lucru expune pacientul la un risc mult mai mare de a avea o infecţie progresivă, care poate provoca literalmente moartea, deoarece există un sistem imunitar diminuat pentru a lupta împotriva infecţiei", a precizat cercetătorul.
Foto articol: David Weiss, profesor la Facultatea de Medicină a Universităţii Emory şi director al Centrului Emory de Rezistenţă la Antibiotice. Credit: Universitatea Emory, august 2024.
