Boala Alzheimer rămâne una dintre cele mai dificile şi mai răspândite maladii neurodegenerative, afectând milioane de persoane din întreaga lume. Oamenii de ştiinţă sunt preocupaţi de identificarea cauzelor acestei boli pentru a crea tratamente mai eficiente.
Boala Alzheimer se caracterizează prin pierderea progresivă a funcţiei cognitive, tulburări de memorie şi modificări comportamentale.
Într-un nou studiu publicat luni în revista Developmental Cell, cercetătorii de la laboratorul Institutul de Biotehnologie din Flandra (VIB-KU Leuven) au identificat un nou mecanism potenţial legat de stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.
Aceştia au demonstrat că un fragment al proteinei precursoare amiloide (APP), numit APP-CTF, întrerupe comunicarea între compartimentele celulare vitale pentru stocarea calciului şi eliminarea deşeurilor, ceea ce ar putea fi un eveniment timpuriu care precede moartea celulelor neuronale.
Aceste constatări, cu implicaţii potenţiale pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru Alzheimer, sugerează că prevenirea acumulării APP-CTF ar trebui luată în considerare pentru a dezvolta viitoare tratamente mai eficiente.
Una dintre trăsăturile vizibile în creierul persoanelor cu boala Alzheimer este formarea de plăci amiloide - aglomerări de peptide β-amiloide (βA), care sunt produse degradate ale proteinei precursoare amiloide (APP). Aceste fragmente βA se acumulează în neuroni la începutul bolii, chiar înainte de a începe declinul cognitiv.
Noile cercetări sugerează că ar putea exista evenimente anterioare care se petrec în creierul celor cu Alzheimer, chiar înainte de formarea plăcilor amiloide, şi că proteina APP joacă un rol în aceste etape timpurii. Mecanismul din spatele acestor procese a rămas un mister până acum.
În cel mai recent studiu, laboratorul de la Centrul pentru cercetarea bolilor creierului al VIB-KU Leuven a identificat un mecanism care explică modul în care APP poate contribui la aceste stadii timpurii ale bolii Alzheimer.
Această descoperire ar putea duce la o nouă direcţie în cercetarea şi abordarea tratamentului bolii Alzheimer.
Întreruperea comunicării celulare
APP se găseşte în membranele celulelor cerebrale. Creierul produce în mod constant noi molecule de APP în timp ce le descompune şi le elimină pe cele vechi. Acest proces implică foarfeci enzimatice, gama-secretaza fiind cea finală care generează bine-cunoscutele şi bine studiate peptide βA în patologia Alzheimer.
Multă vreme, s-a crezut că blocarea gamma-secretazei ar fi pasul logic pentru a preveni producerea de fragmente toxice βA. Acum, cercetătorii au descoperit că şi acumularea precursorului lor, fragmentele APP-C-terminale (APP-CTF) sunt, de asemenea, toxice pentru neuroni.
Se pare că aceste fragmente se acumulează între reticulul endoplasmatic (ER), compartimentul care este esenţial pentru sinteza lipidelor şi stocarea calciului, şi lizozomii, aşa-numitele „coşuri de gunoi" ale neuronilor, care sunt esenţiale pentru degradarea produselor reziduale ale celulei.
„Procedând astfel, APP-CTF perturbă echilibrul delicat al calciului în lizozomi", explică într-un comunicat al institutului, dr. Marine Bretou, primul autor al studiului.
Această perturbare declanşează o cascadă de evenimente. ER nu mai poate reumple eficient lizozomii cu calciu, ceea ce duce la o acumulare de colesterol şi la o scădere a capacităţii acestora de a descompune deşeurile celulare, ceea ce duce la prăbuşirea întregului sistem endolizozomal, o cale esenţială pentru menţinerea neuronilor sănătoşi, explică cercetătorii în articolul lor.
Noul studiu susţine şi mai mult faptul că APP-CTF rezultate din suprimarea gamma-secretazei ar putea fi de fapt vinovatul din spatele disfuncţiei endolizozomale, aşa cum se observă în stadiile foarte timpurii ale bolii Alzheimer.
O schimbare de paradigmă în înţelegerea stadiilor timpurii ale patogenezei Alzheimer
Cercetarea avansează în mod semnificativ cunoştinţele despre potenţialele cauze ale bolii Alzheimer în stadiile incipiente.
Un rezultat remarcabil al acestui studiu este faptul că aceste stadii timpurii ar putea fi cauzate de un alt fragment al aceleiaşi molecule APP, şi nu de βeta-amiloid, scriu cercetătorii.
Acest lucru are implicaţii semnificative pentru abordările terapeutice actuale, care au ca scop eliminarea de plăci amiloide din creier, deoarece acestea tind să ignore efectele toxice ale altor fragmente, spun autorii.
Alte încercări se concentrează pe proteinele tau sau pe neuroinflamare, care sunt alte caracteristici ale progresiei patologiei Alzheimer, dar care vizează evenimente ulterioare.
Cu toate acestea, intervenţia timpurie este probabil cheia pentru a opri sau chiar preveni Alzheimer, potrivit specialiştilor.
„Eşecul studiilor clinice care au folosit inhibitori ai gamma-secretazei poate fi explicat prin faptul că ne-am concentrat pe un singur vinovat şi într-un stadiu prea târziu al bolii", explică profesorul Wim Annaert, autorul principal al studiului.
„Rezultatele cercetării noastre sugerează că modulatorii gamma-secretazei, care pot ajuta la promovarea eliminării fragmentelor APP-CTF toxice fără a bloca complet enzima, pot fi o ţintă mai relevantă pentru intervenţia timpurie în ALzheimer. Cheia ar putea fi găsirea echilibrului corect între eliminarea APP-CTF şi prevenirea depozitelor (plăcilor) de beta-amiloid", spune el.
Pe baza acestor informaţii noi, oamenii de ştiinţă de la VIB-KU Leuven urmăresc să dezvolte acum aceşti modulatori şi vor continua să exploreze homeostazia celulară în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.
Imagine: Fragmentele APP-C-Terminale (APP-CTF) se acumulează între reticulul endoplasmatic şi lizozomi, Credit: VIB, 15 aprilie 2024
