Bolile pulmonare reprezintă una dintre principalele cauze de morbiditate şi mortalitate la nivel mondial. În cazul multor boli pulmonare progresive, cum ar fi fibroza pulmonară idiopatică (FPI), o problemă cheie este reprezentată de un număr redus de celule stem noi care să repare şi să inverseze leziunile. Aceste celule sunt responsabile pentru regenerarea şi creşterea ţesutului sănătos - fără ele, funcţia pulmonară scade şi o serie de boli grave se pot instala.
O echipă de oameni de ştiinţă de la Scripps Research şi de la divizia sa de descoperire a medicamentelor, Institutul Calibr-Skaggs pentru medicamente inovatoare, a dezvoltat acum o moleculă mică, asemănătoare unui medicament, care vizează plămânii, pentru a stimula creşterea celulelor stem pulmonare. Aceste noi descoperiri, publicate miercuri, în revista Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, oferă dovada biologică a conceptului pentru activarea uneia dintre căile de regenerare a organismului şi refacerea ţesutului pulmonar deteriorat.
Această abordare ar putea transforma tratamentul bolilor pulmonare grave, în special în condiţiile în care CMR316-Calibr-Skaggs, o terapie similară pentru tratarea FPI, urmează să intre în vara acestui an într-un studiu clinic de fază 1.
„Abordarea faţă de medicina regenerativă a constat în a descoperi cum să promovăm repararea regenerativă şi proliferativă a organelor folosind molecule asemănătoare unor medicamente care acţionează asupra populaţiilor de celule stem endogene", a declarat coautorul principal Michael J. Bollong, profesor titular al Catedrei pentru cercetare cardiovasculară în cadrul Departamentului de Chimie de la Scripps Research, într-un comunicat al institutului.
Cercetătorul spune că a ales plămânul deoarece populaţia de celule stem din căile respiratorii inferioare nu se regenerează la fel de eficient pe măsură ce cineva îmbătrâneşte.
Acest lucru înseamnă că se secretă mai mult ţesut cicatricial, ceea ce poate duce la FPI - o boală care afectează până la 20 din 100.000 de persoane din întreaga lume, potrivit Bibliotecii Naţionale de Medicină.
Cu toate acestea, în prezent nu există opţiuni de tratament disponibile care să regenereze ţesutul pulmonar deteriorat.
„Majoritatea medicamentelor acţionează prin încetinirea progresiei bolii - abordarea noastră este de a produce medicamente care să controleze soarta celulelor pentru a opri sau inversa procesul bolii", spune Peter G. Schultz, coautor principal, preşedinte şi director executiv al Scripps Research.
Pentru a vedea dacă mecanismele medicamentoase existente ar putea creşte înmulţirea celulelor stem pulmonare, echipa a apelat la ReFRAME, o bibliotecă de reproiectare a medicamentelor construită de Calibr-Skaggs.
ReFRAME permite cercetătorilor să sorteze rapid mii de medicamente existente aprobate de autoritatea amwericană de reglementare în domeniul sănătăţii, FDA, şi să determine dacă acestea ar putea trata alte boli majore. Această abordare este deosebit de utilă pentru sistemele celulare care nu se pretează cu uşurinţă la campanii de screening la scară largă.
„ReFRAME ne-a permis să înţelegem imediat care era ţinta şi cum are sens acea biologie în contextul plămânilor, şi să testăm conceptul direct in vivo", spune Bollong.
Cu ajutorul ReFRAME, echipa a determinat că o clasă de medicamente cunoscută sub numele de inhibitori DPP4 ar putea contribui la activarea producţiei de celule stem ale căilor respiratorii inferioare, numite celule epiteliale alveolare de tip 2 (AEC2).
Deşi inhibitorii DPP4 sunt adesea utilizaţi ca medicamente pentru diabetul zaharat de tip 2 pentru a controla glicemia, cercetătorii au descoperit că inhibitorii au promovat producţia de AEC2 la şoarecii cu plămâni afectaţi.
Cu toate acestea, doza necesară atunci când se utilizează inhibitorii existenţi pentru repararea plămânilor ar fi prea mare şi nesigură pentru oameni, ceea ce înseamnă că nu ar fi posibil să se refolosească direct inhibitorii aprobaţi pentru uz clinic, în special atunci când sunt utilizaţi în combinaţie cu alte medicamente antifibrotice.
„Pentru a repara eficient plămânii, dozajul ar fi de aproximativ 50 până la 100 de ori mai mare, aşa că a trebuit să facem un medicament care să inhibe DPP4 doar în plămâni", explică prof. Bollong. „De aceea, am urmărit o abordare care să vizeze plămânii şi care să reţină plămânii".
Prof. Bollong şi echipa sa au dezvoltat NZ-97, un inhibitor DPP4 care persistă în plămâni şi promovează creşterea AEC2 la şoarecii cu leziuni pulmonare.
Deşi NZ-97 este un medicament prototip, acesta este chimic similar cu CMR316, medicamentul Calibr-Skagg care va intra în faza 1 a studiului clinic în câteva luni.
Spre deosebire de inhibitorii DPP4 preexistenţi, CMR316 va fi administrat o dată pe săptămână prin intermediul unui nebulizator - un aparat care generează aburi de medicament pentru a fi inhalat - astfel încât este livrat direct în plămâni. De asemenea, echipa de cercetare a modificat chimic aceşti agenţi pentru a rămâne în plămâni pentru perioade lungi de timp, astfel încât medicamentul să inhibe selectiv DPP4 doar în acest organ.
„Astae ne-a permis, în cele din urmă, să avem un medicament care poate fi administrat în doze foarte mici", explică prof. Bollong.
De fapt, doza proiectată pentru oameni este inhalarea a 1 mg până la 2 mg pe parcursul a câteva minute, o dată pe săptămână.
„Cercetătorii produc inhibitori DPP4 de mai bine de 20 de ani, aşa că am putea valorifica această materie chimică cunoscută pentru a face o versiune foarte bună a medicamentului care să fie eficientă, să fie reţinută la nivelul plămânilor şi să fie sigură".
Echipa de cercetare speră că CMR316 va putea ajuta şi în cazul leziunilor pulmonare cauzate de o serie de alte boli pulmonare, inclusiv gripa, Covid-19 şi boala pulmonară obstructivă cronică, a treia cauză principală de deces pe glob, potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).
„FPI are cel mai mult sens ca primă boală de investigat, deoarece este determinată de o deficienţă în această populaţie de celule stem", explică prof. Bollong, adăugând că NZ-97 a demonstrat o eficacitate generalizabilă într-o gamă largă de modele de afectare a plămânilor.
„Ceea ce arătăm, de asemenea, în această lucrare este că am luat celule stem de la donatori de la pacienţi cu FPI şi le-am refăcut capacitatea de a creşte într-un format ex vivo".
De aceea, NZ-97 este o componentă cheie pentru a arăta cum funcţionează CMR316 din punct de vedere farmacologic.
Având în vedere că CMR316 este pregătit să intre în curând în clinică, echipa de cercetare avansează, de asemenea, compuşi cu mecanisme noi care ajută celulele cardiace să se regenereze şi să repare leziunile cauzate de insuficienţa cardiacă, precum şi utilizarea medicamentelor cu molecule mici pentru a reface celulele din organe, de la cornee la rinichi şi colon.
