Noi ţinte terapeutice pentru combaterea diabetului zaharat de tip 2

Noi ţinte terapeutice pentru combaterea diabetului zaharat de tip 2

Unul dintre cele mai derutante aspecte în cazul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2 este faptul că aceştia au niveluri ridicate de glucoză la post. Acest lucru se datorează faptului că la aceşti pacienţi rezistenţi la insulină se declanşează producerea de glucoză de către ficat, un proces care naşte numeroase întrebări în rândul comunităţii ştiinţifice. Cercetătorii au publicat recent o sinteză cuprinzătoare a celor mai importante progrese în înţelegerea acestui mecanism.

Un articol de sinteză publicat în revista Trends in Endocrinology & Metabolism ar putea ajuta la identificarea unor noi ţinte de medicamente în lupta împotriva diabetului zaharat de tip 2, pe care Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) îl consideră una dintre pandemiile secolului XXI.

Diabetul zaharat de tip 2 este o boală cronică din ce în ce mai frecventă, care are ca rezultat niveluri ridicate de glucoză circulantă - combustibilul energetic celular - din cauza unui răspuns deficitar al organismului la insulină.

Afecţiunea poate provoca leziuni grave ale organelor şi se estimează că este subdiagnosticată la un procent ridicat din populaţia afectată la nivel mondial.

La pacienţi, calea de sinteză a glucozei în ficat (gluconeogeneza) este hiperactivată, proces care poate fi controlat prin medicamente precum metformină.

„Recent, au fost identificaţi noi factori implicaţi în controlul gluconeogenezei hepatice. De exemplu, un studiu realizat de grupul nostru a arătat că factorul de diferenţiere a creşterii (GDF15) reduce nivelul proteinelor implicate în gluconeogeneza hepatică", spune profesorul Manuel Vázquez-Carrera, de la Departamentul de Farmacologie, Toxicologie şi Chimie Terapeutică al Universităţii din Barcelona (UB), într-un articol al universităţii spaniole.

Pentru a progresa în lupta împotriva acestei patologii, va fi necesar, de asemenea, continuarea studierii unei căi precum TGF-β, care este implicată în progresia bolii ficatului gras asociat disfuncţiei metabolice (MASLD), o patologie foarte răspândită care coexistă adesea cu diabetul zaharat de tip 2.

„TGF-β joacă un rol foarte relevant în progresia fibrozei hepatice şi a devenit unul dintre cei mai importanţi factori care pot contribui la creşterea gluconeogenezei hepatice şi, prin urmare, la diabetul zaharat de tip 2. Prin urmare, studierea implicării căii TGF-β în reglarea gluconeogenezei hepatice ar putea contribui la obţinerea unui control mai bun al glicemiei", subliniază Vázquez-Carrera.

Cu toate acestea, acţionarea asupra unui singur factor pentru a îmbunătăţi reglarea gluconeogenezei nu pare a fi o strategie terapeutică suficientă pentru a controla în mod adecvat boala.

„Ar fi important să putem concepe terapii combinate care să ia în considerare diferiţi factori implicaţi pentru a îmbunătăţi abordarea diabetului zaharat de tip 2”, explică cercetătorul spaniol.

Potrivit acestuia, în prezent există mai multe molecule - TGF-β, TOX3, TOX4 etc. -- care ar putea fi considerate ţinte terapeutice pentru conceperea unor viitoare strategii de îmbunătăţire a stării de bine a pacienţilor.

Eficacitatea şi siguranţa acestora vor determina succesul lor terapeutic, spune el.

„Nu putem pierde din vedere faptul că controlul supraactivării gluconeogenezei hepatice în diabetul zaharat de tip 2 prezintă o dificultate suplimentară: este o cale esenţială pentru punerea la dispoziţie a glucozei în situaţii de post, este fin modulată de numeroşi factori şi acest lucru face ca reglarea să fie dificilă", adaugă cercetătorul.

El subliniază un fapt interesant, şi anume faptul că şi alţi factori implicaţi în controlul gluconeogenezei au fost identificaţi la pacienţii spitalizaţi cu Covid-19 care prezentau niveluri ridicate de glucoză.

„Hiperglicemia a fost foarte răspândită la pacienţii spitalizaţi cu Covid-19, ceea ce pare să fie legat de capacitatea SARS-CoV-2 de a induce activitatea proteinelor implicate în gluconeogeneza hepatică”, notează expertul.

Metforminul: necunoscutele celui mai prescris medicament pentru diabetul zaharat de tip 2

Mecanismele de acţiune ale metforminei, cel mai frecvent prescris medicament pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, care reduce gluconeogeneza hepatică, nu sunt încă pe deplin cunoscute.

În prezent, s-a descoperit că medicamentul scade gluconeogeneza prin inhibarea complexului IV al lanţului mitocondrial de transport al electronilor.

Acesta este un mecanism independent de efectele clasice cunoscute până acum prin activarea proteinei AMPK, un senzor al metabolismului energetic al celulei.

„Inhibarea activităţii complexului IV mitocondrial de către metformină - şi nu a complexului I, aşa cum se credea până acum - reduce disponibilitatea substraturilor necesare pentru sinteza hepatică a glucozei”, spune Vázquez-Carrera.

În plus, metforminul poate reduce, de asemenea, gluconeogeneza prin efectele sale asupra intestinului, ceea ce duce la schimbări care, în cele din urmă, atenuează producţia hepatică de glucoză în ficat.

„Astfel, metforminul creşte absorbţia şi utilizarea glucozei în intestin şi generează metaboliţi capabili să inhibe gluconeogeneza atunci când ajung în ficat prin vena portală. În cele din urmă, substanţastimulează, de asemenea, secreţia de GLP-1 în intestin, o peptidă inhibitoare a gluconeogenezei hepatice care contribuie la efectul său antidiabetic", explică el.

În prezent, echipa spaniolă îşi continuă activitatea de cercetare pentru a descifra mecanismele prin care GDF15 ar putea regla gluconeogeneza hepatică.

În paralel, echipa îşi propune să proiecteze noi molecule care să crească nivelul de GDF15 circulant. Oamenii de ştiinţă spanioli speculează că inductori puternici ai GDF15, ar putea îmbunătăţi glicemia la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 prin reducerea gluconeogenezei hepatice, dar şi prin alte acţiuni ale acestei citokine.

viewscnt