Sindromul X fragil (FXS) este o tulburare genetică incurabilă, fiind cea mai frecventă cauză de retard mental moştenit, şi reprezintă 30% din retardul mental legat de X. Această tulburare genetică este cel mai frecvent cauzată de o mutaţie a genei FMR1.
Sindromul FXS este o cauza comună de tulburare intelectuală moştenită şi se caracterizează prin întarzieri în dezvoltare, dizabilitaţi intelectuale şi probleme comportamentale, şi poate afecta atât băieţii, cât şi fetele, băieţii fiind, de obicei, mai afectaţi.
Bazându-se pe mai mult de două decenii de cercetare, un studiu realizat de neurocercetătorii MIT de la Institutul Picower pentru Învăţare şi Memorie raportează o nouă modalitate de a trata patologia şi simptomele sindromului X fragil, cea mai frecventă tulburare de spectru autist cauzată genetic.
Echipa a demonstrat că o creştere a unui nou tip de semnalizare a neurotransmiţătorilor reduce semnele distinctive ale sindromului X fragil la modelele de şoarece cu această afecţiune.
Noua abordare, descrisă într-un articol publicat joi, în revista Cell Reports şi online, funcţionează prin ţintirea unei subunităţi moleculare specifice a receptorilor „NMDA”, despre care s-a descoperit că joacă un rol-cheie în modul în care neuronii sintetizează proteine pentru a-şi regla conexiunile, sau „sinapsele”, cu alţi neuroni în circuitele cerebrale.
Oamenii de ştiinţă au arătat pe modele de şoareci cu X fragil, că o creştere a activităţii receptorului a determinat neuronii din regiunea hipocampusului din creier să crească semnalizarea moleculară care a suprimat sinteza excesivă a proteinelor, ducând la alte îmbunătăţiri cheie.
Laboratorul departamentului de Ştiinţe Cognitive şi ale Creierului de la MIT studiază modul în care neuronii îşi modifică continuu circuitele de conexiuni, un proces numit „plasticitate sinaptică” despre care oamenii de ştiinţă cred că stă la baza capacităţii creierului de a se adapta la experienţă şi de a forma şi procesa amintiri.
Aceste studii au condus la două descoperiri care au pus bazele avansării cercetărilor. În 2011, laboratorul a arătat că X fragil şi o altă tulburare de autism, scleroza tuberoasă (Tsc), sunt două consecinţe ale unui tip de sinteză proteică în aceiaşi neuroni. În cazul X fragil era prea crescut. În Tsc era prea scăzut.
De fapt, atunci când membrii laboratorului au încrucişat şoarecii X fragil şi şoarecii Tsc, progeniturile lor au ieşit sănătoase, deoarece mutaţiile fiecărei afecţiuni s-au anulat reciproc.
Mai recent, laboratorul a arătat o dihotomie diferită. Prin munca lor fundamentală de cercetare din anii 1990 cercetătorii au aflat că fluxul de ioni de calciu prin receptorul NMDA poate declanşa o formă de plasticitate sinaptică numită „depresie pe termen lung” (LTD).
Dar în 2020, ei au descoperit că un alt mod de semnalizare a receptorului - unul care nu necesită fluxul de ioni - a modificat sinteza proteinelor din neuroni şi a provocat o micşorare fizică a structurilor dendritice - „coloana vertebrală” - care găzduiesc sinapsele.
Cercetătorii s-au gândit că, dacă ar putea stabili cu precizie modul în care receptorii NMDA afectează sinteza proteinelor, ar putea identifica un nou mecanism care ar putea fi manipulat terapeutic pentru a aborda patologia şi simptomele X fragil (şi poate scleroza tuberoasă).
Acesta ar fi un progres important pentru a completa munca în curs de desfăşurare pe care laboratorul o face pentru a corecta nivelurile de sinteză a proteinelor X fragile prin intermediul unui alt receptor numit mGluR5.
O scurtă prezentare care explică studiul. Credit: MIT Picower Institute, februarie 2025
În noul studiu, cercetătorii au emis ipoteza că dihotomia dintre efectele ionice asupra funcţiei sinaptice şi efectele neionice asupra structurii coloanei vertebrale ar putea deriva din prezenţa a două componente distincte ale receptorilor NMDAR: „subunităţi” numite GluN2A şi GluN2B.
Pentru a testa acest lucru, ei au folosit manipulări genetice pentru a elimina fiecare dintre subunităţi. Când au făcut acest lucru, au constatat că eliminarea „2A” sau „2B” putea elimina LTD, dar că numai eliminarea 2B afecta dimensiunea coloanei vertebrale. Experimentele ulterioare au clarificat faptul că 2A şi 2B sunt necesare pentru LTD, dar că micşorarea coloanei vertebrale depinde numai de subunitatea 2B.
Următoarea sarcină a fost de a rezolva modul în care subunitatea 2B semnalează micşorarea coloanei vertebrale. O posibilitate promiţătoare a fost o parte a subunităţii numită „domeniul carboxiterminal” sau CTD.
Astfel, într-un nou experiment, cercetătorii au profitat de un şoarece care a fost modificat genetic de cercetătorii de la Universitatea din Edinburgh, astfel încât subunităţile CTD 2A şi 2B să poată fi schimbate între ele.
Un rezultat revelator a fost acela că, atunci când subunităţii 2B îi lipsea CTD-ul corespunzător, efectul asupra structurii coloanei vertebrale dispărea. Rezultatul a afirmat că subunitatea 2B semnalează micşorarea coloanei vertebrale prin CTD-ul său.
O altă consecinţă a înlocuirii CTD a subunităţii 2B a fost o creştere a sintezei proteinelor în masă, care seamănă cu descoperirile din cazul X fragil. În schimb, creşterea semnalizării neionice prin subunitatea 2B a suprimat sinteza proteinelor în masă, ceea ce aminteşte de Tsc.
Tratarea X fragil
Punând piesele cap la cap, constatările au indicat că sporirea semnalizării prin subunitatea 2B ar putea, la fel ca introducerea mutaţiei care cauzează Tsc, să salveze aspecte ale X fragil.
Într-adevăr, atunci când oamenii de ştiinţă au schimbat CTD-ul subunităţii 2B a receptorului NMDA la şoarecii model X fragil, au constatat corectarea nu numai a sintezei excesive de proteine masive, ci şi a plasticităţii sinaptice modificate şi a excitabilităţii electrice crescute, care sunt caracteristici ale bolii.
Pentru a vedea dacă un tratament care vizează receptorii NMDA ar putea fi eficient în X fragil, au încercat un medicament experimental numit Glyx-13.
Acest medicament se leagă de subunitatea 2B a receptorilor NMDA pentru a spori semnalizarea. Cercetătorii au constatat că acest tratament poate, de asemenea, să normalizeze sinteza proteinelor şi să reducă convulsiile induse de sunet la şoarecii cu X fragil.
Echipa presupune acum, pe baza unui alt studiu anterior efectuat în laborator, că efectul benefic al semnalizării CTD a subunităţii 2B asupra şoarecilor X fragili constă în faptul că aceasta schimbă echilibrul sintezei proteinelor de la o traducere prea eficientă a ARN-urilor mesager scurte (care duce la o sinteză excesivă a proteinelor în masă) către o traducere mai puţin eficientă a ARN-urilor mesager mai lungi.
În prezent, perspectivele pentru Glyx-13 ca medicament clinic nu sunt cunoscute, dar cercetătorii speră că există unele medicamente în dezvoltare clinică care vizează în mod specific subunitatea 2B a receptorilor NMDA.
Foto: Observaţiile asupra micilor proeminenţe care căptuşesc dendritele neuronilor, numite spini, au fost esenţiale pentru înţelegerea funcţiei receptorilor NMDA în noul studiu. Credit: Stephanie Barnes/MIT Picower Institute, 20 februarie 2025.
