Melioidoza, o infecţie bacteriană care provoacă febră, pneumonie şi septicemie, reprezintă o provocare extremă pentru experţii în boli infecţioase: Ea ucide aproximativ jumătate din persoanele care o contractează şi este extrem de greu de tratat chiar şi în ţările cu sisteme avansate de asistenţă medicală.
Agentul patogen care cauzează melioidoza este atât de virulent încât a fost utilizat ca agent de război biologic în Primul şi Al Doilea Război Mondial.
Tratamentul necesită un regim IV (intravenos) şi antibiotic costisitor, pe termen lung, care este dificil de aplicat în sud-estul Asiei şi în nordul Australiei, unde melioidoza este răspândită. Şi, deşi boala în sine este rară în Statele Unite, primul caz cunoscut de transmitere în mediu a avut loc aici în 2022.
Laboratorul facultăţii de chimie a Universităţii Princeton oferă un tratament promiţător pentru această boală tropicală neglijată, cu o combinaţie de antibiotice în doze mici care vizează agentul patogen, dar lasă neatinse bacteriile din microbiomul intestinal.
Abordarea cercetătorilor ar putea anunţa o schimbare în modul în care sunt folosite antibioticele. Prin atacarea „vulnerabilităţilor” metabolice unice şi ascunse ale agentului patogen, laboratorul oferă un nou instrument în provocarea globală de a contracara rezistenţa la antibiotice şi de a descoperi combinaţii de tratament similare pentru alte boli.
„Practic, toate antibioticele sunt bombe atomice. Au spectru larg şi le folosim în doze atât de mari încât distrug aproape totul în jurul lor, în special bacteriile care ne protejează. Aceasta este o problemă”, a declarat într-un comunicat Mohammad Seyedsayamdost, profesor de chimie. „Am descoperit că, şi dozele mici de antibiotice prezintă o sensibilităţi dificil de detectat, dar care pot fi valorificate, odată cunoscute. Acesta a fost un tip de momentul „Aha”.
Dozele mici sau subinhibitorii de antibiotice nu afectează creşterea agentului patogen, dar au un impact semnificativ asupra fiziologiei şi metabolismului acestuia, explică cercetătorul. „Odată ce am observat acest lucru, am profitat de acest răspuns unic pentru a combate un organism care este foarte dificil de ucis”, adaugă acesta.
Cercetarea laboratorului, realizată în colaborare cu laboratorul universităţii Emory şi cel al universităţii din Kansas. a fost publicată miercuri, în Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS.
„Pentru mine, cea mai interesantă parte a acestei lucrări este potenţialul său de a schimba modul în care ne gândim la dezvoltarea antibioticelor”, a subliniat autorul principal al lucrării şi fostul student absolvent al laboratorului prof. Mo, Yifan Zhang.
„Ştim de mult timp că rezistenţa antimicrobiană este o criză globală în creştere şi, cu toate acestea, producţia de noi antibiotice este alarmant de lentă. Cu acest studiu, obiectivul nostru a fost să adoptăm o abordare diferită - una care nu se concentrează doar pe găsirea unui nou „glonţ de argint”, ci în schimb analizează modul în care putem depăşi agenţii patogeni prin exploatarea vulnerabilităţilor lor metabolice”, explică cercetătorul.
„Această cercetare întăreşte, de asemenea, cât de important este să gândim dincolo de limitele tradiţionale în ştiinţă”, a adăugat Zhang, în prezent student la medicină la Robert Wood Johnson.
„Combinarea teoriilor din spaţiul oncologic cu propriile cunoştinţele de microbiologie şi metabolism microbian ne-a făcut să contestăm o multitudine de ipoteze despre modul în care antibioticele 'ar trebui' să funcţioneze. Este interesant să vedem că aceste riscuri dau roade cu o descoperire care ar putea ajuta cu adevărat pacienţii”, a mai indicat el.
Observarea agentului patogen prin HiTES
Melioidoza este cauzată de bacteria Burkholderia pseudomallei. O metodă tradiţională de determinare a eficacităţii antibioticelor împotriva acesteia constă în căutarea semnelor de creştere a bacteriei cu ochiul liber sau printr-un test simplu şi apoi tratarea cu un antibiotic cu spectru larg care ucide totul în calea sa.
Laboratorul prof. Mo a utilizat însă o altă metodă, Screeningul agenţilor cu randament ridicat (HiTES), o tehnologie pentru care Seyedsayamdost a primit un prestigios premiu denumit de obicei premiul „geniu” (MacArthur) în 2020, pentru a cerceta în profunzime metabolomul în căutare de indicii privind vulnerabilitatea bacteriană.
HiTES a dezvăluit că metabolismul acestui agent patogen este modificat în mod dramatic de dozele mici de antibiotice. În esenţă, dozele mici de trimetoprim iniţiază un răspuns secundar la stres al metabolitului, necunoscut anterior, în agentul patogen. În aceste condiţii, cercetătorii au descoperit că enzima de biosinteză a folatului FolE2 este condiţional esenţială, o enzimă care nu se găseşte pe scară largă în bacterii şi care - în mod ironic - o face uşor de exploatat.
Folosind o abordare numită letalitate chimică sintetică, au reuşit să combine trimetoprimul cu un produs natural, dehidrocost lactonă (DHL), pentru a inhiba funcţia FolE2, oprind acest răspuns secundar pe care bacteria se bazează pentru supravieţuire, făcând acest lucru într-un mod care ucide selectiv agentul patogen fără a anihila bacteriile esenţiale ale intestinului.
„Această selectivitate este un lucru de care sunt deosebit de mândru, deoarece se aliniază cu cunoştinţele din ce în ce mai abundente a faptului că microbiomul nostru nu este doar un spectator - ci joacă un rol cheie pentru sănătatea generală a organismului”, a precizat Zhang.
„Practic, am realizat versiunea moleculară a letalităţii sintetice, un fenomen genetic bine cunoscut, în care două mutaţii sunt mortale doar atunci când sunt combinate”, a explicat prof. Seyedsayamdost. „Dacă adaugi o moleculă, aceasta nu are niciun efect. Dacă adăugăm o a doua moleculă, aceasta nu are niciun efect. Dar combinaţia celor două molecule - în acest caz, trimetoprim şi DHL - este mortală. Am amestecat genetica şi chimia, şi a funcţionat”.
Cercetarea sugerează, de asemenea, că această combinaţie de tratament poate fi utilizată împotriva oricărui organism pentru a găsi erapii care sunt mai puţin distructive la nivel sistemic.
„În cele din urmă, sperăm ca această cercetare să nu se oprească doar la bacteria Burkholderia pseudomallei”, spune Zhang. „Dacă putem extinde această strategie şi la alţi agenţi patogeni, cred că putem deschide căi cu totul noi pentru dezvoltarea de tratamente care nu numai că sunt eficiente, dar respectă şi echilibrul delicat al microbiomului uman".
Această cercetare are potenţialul de a contribui la tratamente ţintite, care pot salva vieţi pentru o boală atât de devastatoare.
