O echipă de cercetători de la colegiul de medicină Penn State a identificat o nouă ţintă pentru tratarea bolilor asociate cu virusul leucemiei umane cu celule T de tip 1 (HTLV-1).
Laboratorul a stabilit că blocarea unei clase de enzime numite kinaze, care reglează funcţiile celulare, duce la moartea celulară cauzată de degradarea Tax, o proteină esenţială pentru exprimarea genei virale, transmiterea virală şi supravieţuirea celulelor infectate cu HTLV-1.
HTLV-1 este un retrovirus - un tip de virus care deturnează o celulă prin inserarea unei copii a materialului său genetic în ADN-ul celulelor gazdă - şi infectează între 10 şi 20 de milioane de persoane din întreaga lume, în principal în sudul Japoniei, centrul Australiei, Africa subsahariană, America de Sud, Caraibe şi Orientul Mijlociu.
Aproximativ 10% dintre persoanele infectate vor dezvolta leucemie/limfom cu celule T adulte (ATLL) sau o boală neuroinflamatorie similară sclerozei multiple, denumită mielopatie/parapareză spastică tropicală asociată HTLV-1 (HAM/TSP).
„HTLV-1 este puţin studiat şi în prezent există o lipsă de tratamente eficiente pentru bolile pe care le provoacă”, a declarat Edward Harhaj, profesor de microbiologie şi imunologie la Colegiul medical Penn şi autor principal al studiului.
„Studiul nostru ar putea conduce la posibile noi abordări clinice care să vizeze proteina Tax la pacienţii infectaţi cu HTLV-1”, a precizat el într-un comunicat al instituţiei.
Echipa de cercetare şi-a propus să identifice kinazele de care celulele infectate cu HTLV-1 au nevoie pentru a supravieţui.
Folosind celule umane transformate de virus, cercetătorii au efectuat un screening pentru ARN scurt cu structură de ac de păr - o analiză moleculară care a permis echipei să inhibe, una câte una, expresia a peste 600 de gene care codifică kinaze.
Rezultatele au arătat că doar KDR, o tirozin-kinază cunoscută şi sub numele de VEGFR2, era esenţială pentru viabilitatea celulelor.
Pentru a-şi valida descoperirile, echipa a tratat apoi celulele cu inhibitori de molecule mici care vizează KDR, inclusiv unul care este un inhibitor de tirozin-kinază aprobat de Administraţia americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA).
Atunci când KDR a fost blocată, celulele au murit.
„KDR nu era pe radarul nostru, deoarece este exprimată în mod normal în celulele endoteliale şi reglează formarea vaselor de sânge”, a explicat Harhaj. „Am fost surprinşi că a fost exprimată în celulele T - un tip de celule albe din sânge care protejează împotriva infecţiilor - şi în această leucemie specială pe care o studiam. Nimeni nu a mai implicat-o până acum pentru supravieţuirea acestor celule particulare", a precizat cercetătorul american.
Studiul a arătat că rolul KDR în supravieţuirea celulelor infectate cu HTLV-1 este legat de proteina virală numită Tax.
Tax este esenţială pentru expresia genelor virale, transmiterea virală şi dezvoltarea cancerului.
Suprimarea KDR duce la degradarea Tax şi întrerupe căile de semnalizare care cauzează cancerul, ducând la moartea celulelor.
Celulele care nu exprimau Tax nu au fost sensibile la inhibarea KDR şi nu au murit.
Echipa a observat aceleaşi rezultate atunci când a inhibat KDR în probele de sânge de la pacienţii cu HAM/TSP.
„Studiem proteina Tax de mult timp, dar nimeni nu a găsit o modalitate de a o ţinti. Am găsit o modalitate potenţială prin ţintirea kinazei gazdă KDR”, a precizat Harhaj. „KDR nu este exprimată în mod normal în celulele T, dar Tax îi activează expresia şi îi deturnează funcţia, permiţându-i să se stabilizeze şi să se protejeze de degradare”.
Descoperirile indică o potenţială ţintă medicamentoasă pentru tratamentul ATLL şi HAM/TSP.
Cercetătorii au declarat că reorientarea unui inhibitor KDR existent sau dezvoltarea unuia nou ar putea, de asemenea, să reducă potenţial încărcătura virală a HTLV-1, reducând eventual riscul de apariţie a bolii.
Din punct de vedere clinic, inhibitorii KDR ar putea avea un impact foarte mare, fie prin tratarea pacienţilor bolnavi, fie prin administrarea acestora persoanelor cu încărcături virale ridicate pentru a preveni boala.
Laboratorul de la Penn şi-a publicat recent rezultatele studiului experimental în revista Nature Communications, şi a declarat că intenţionează să continue această linie de cercetare.
