Oamenii de ştiinţă au demonstrat utilitatea terapiei celulare în gestionarea unui infarct. Ei au folosit un model de inimă de porc, întrucât aceasta seamănă mai mult cu inima umană, având o relevanţă clinică crescută pentru boala umană, comparativ cu studiile pe şoareci.
În cadrul unui studiu realizat pe un model de animale mari, cercetătorii au constatat că recuperarea în urma unui infarct miocardic (atac de cord) este facilitată de injectarea de sferoizi de celule musculare cardiace derivate din celule stem pluripotente induse de om (hiPSC), care supraexprimă ciclina D2 şi sunt inactivate (knocked out) pentru clasele I şi II ale antigenului leucocitelor umane.
Această cercetare, publicată recent în revista Circulation Research, a utilizat un model de infarct pe inimă de porc. Inimile de porc seamănă mai mult cu cordul uman în ceea ce priveşte dimensiunea şi fiziologia şi, prin urmare, au o relevanţă clinică mai mare pentru boala umană, în comparaţie cu studiile pe şoareci.
Cercetătorii de la Universitatea Alabama din Birmingham, au generat hiPSC inactivate pentru antigenul leucocitar uman şi hiPSC care supraexprimă ciclina D2, denumite hiPSC KO/OE.
Când hiPSC KO/OE au fost diferenţiate în sferoizi de cardiomiocite şi implantate în inimile de porc care au suferit leziuni de ischemie/reperfuzie , implantarea cardiomiocitelor hiPSC KO/OE a dus la îmbunătăţirea semnificativă a funcţiei cardiace şi la reducerea dimensiunii infarctului după patru săptămâni.
„Este larg recunoscut faptul că dimensiunea infarctului este legată liniar de severitatea remodelării ventriculului stâng post-infarct şi de apariţia insuficienţei cardiace”, a declarat dr. Jianyi “Jay” Zhang într-un comunicat al universităţii din Alabama (UAB) din Statele Unite.
„În studiul nostru actual, în săptămâna 4 după ischemie/reperfuzie, am observat o scădere semnificativă de 35,8% a zonei infarctului în inimile tratate cu sferoizii de cardiomiocite hiPSC KO/OE comparativ cu cele tratate cu mediu bazal şi o reducere semnificativă comparativ cu porcii trataţi cu sferoizi de cardiomiocite hiPSC de tip natural (sălbatic)”.
Aceste îmbunătăţiri s-au datorat unei constatări surprinzătoare, spun oamenii de ştiinţă, şi anume proliferarea celulelor endogene ale muşchiului cardiac în inimile de porc, fapt demn de remarcat deoarece, la scurt timp după naştere, celulele musculare cardiace ale mamiferelor îşi pierd capacitatea de a se diviza. Astfel, o inimă afectată după un infarct nu se poate repara singură prin creşterea de noi celule musculare în zona cicatricii lăsate de infarct. Multe studii preclinice anterioare pe modele de porc pentru injectarea de noi celule musculare cardiace în inima afectată au fost zădărnicite de eşecul general al celulelor de a se grefa şi de a creşte.
În studiul actual, sferoizii injectaţi de cercetătorii de la UAB nu au reuşit să persiste, în ciuda îmbunătăţirii semnificative a funcţiei cardiace şi a dimensiunii infarctului în inimile de porc afectate. Grefarea a fost observată în săptămâna 1, dar a fost aproape nedetectabilă în săptămâna 4. În schimb, cercetătorii au constatat creşteri semnificative ale proliferării cardiomiocitelor endogene de porc, celulele preexistente ale muşchiului cardiac care nu se pot diviza în inimile adulte normale.
Aceste celule proliferante au prezentat niveluri crescute de expresie a markerilor de proliferare celulară şi au exprimat gene pentru replicarea ADN-ului. Celulele cardiomiocitelor de porc au prezentat, de asemenea, o supraexprimare a trei căi de semnalizare - calea protein kinazei activată de mitogeni, calea HIPPO/YAP şi calea factorului de creştere şi transformare B.
Cercetătorii au analizat celulele cardiace pentru receptorii de pe suprafaţa celulară care sunt asociaţi cu cele trei căi şi au căutat expresia diferenţiată a proteinelor extracelulare care interacţionează cu aceşti receptori markeri de pe suprafaţa celulară. Ei nu au observat o expresie diferenţiată a proteinelor extracelulare în cardiomiocitele endogene. Acest lucru a sugerat că proliferarea sporită a celulelor endogene ale muşchiului cardiac s-ar putea datora în schimb proteinelor extracelulare produse de cardiomiocitele hiPSC KO/OE injectate.
Reţelele de citokine ale cardiomiocitelor hiPSC KO/OE au identificat folistatina, o glicoproteină autocrină (activitatea autocrină acţionează asupra celulei producătoare), ca potenţial inductor al proliferării celulelor musculare cardiace.
S-a constatat că folistatina este puternic secretată de cardiomiocitele hiPSC KO/OE. În cultura celulară, cardiomiocitele umane au proliferat semnificativ, iar numărul total de cardiomiocite a crescut cu 30% atunci când au fost tratate cu folistatină, comparativ cu grupurile de control.
Într-un model in vivo de infarct miocardic la şoarece, cercetătorii UAB au constatat că folistatina injectată a indus proliferarea cardiomiocitelor şoarecilor adulţi după infarctul miocardic. Alte experimente au confirmat că follistatina vizează calea de semnalizare HIPPO/YAP pentru a promova creşterea cardiomiocitelor.
„Din cunoştinţele noastre, acesta este primul raport care demonstrează că folistatina promovează proliferarea cardiomiocitelor hiPSC şi a cardiomiocitelor din inimile adulte de mamifere”, a precizat dr. Zhang, indicând că mecanismele prin care folistatina activează proliferarea cardiomiocitelor nu au fost încă descifrate.
Nevoia de noi terapii pentru pacienţii cu infarct este mare. Insuficienţa cardiacă este responsabilă pentru 13% dintre decesele la nivel mondial, iar jumătate dintre pacienţii cu insuficienţă cardiacă mor în decurs de cinci ani.
Blocarea arterelor coronare într-un infarct duce la moartea celulelor musculare cardiace (cardiomiocite). Atunci când acel ţesut muscular este înlocuit de ţesut cicatricial dens cu circulaţie sanguină redusă, inima care a suferit un infarct îşi pierde puterea contractilă, ceea ce duce la mărirea inimii, pierderea progresivă a capacităţii de pompare, creşterea şanselor de aritmii ventriculare şi insuficienţă cardiacă clinică în stadiu terminal.
Studiul actual avansează un studiu din 2021 realizat de dr. Zhang şi colegii săi, care a arătat că recuperarea în urma unui atac de cord ar putea fi ajutată prin injectarea de celule musculare cardiace care supraexprimă ciclina D2. Acele experimente au fost efectuate pe şoareci imunocompromişi. Studiul actual a dezvoltat şi testat cardiomiocite hiPSC hipoimunogene şi care supraexprimă ciclina D2 într-un model de animale mari pentru o posibilă transpunere clinică şi o eficacitate terapeutică sporită a acestei abordări de tratament promiţătoare.
„Acest studiu evidenţiază potenţialul semnificativ al acestei terapii bazate pe celulele cardiomiocite hiPSC KO/OE de a stimula proliferarea cardiomiocitelor endogene în inimile pacienţilor adulţi”, a mai indicat dr. Zhang.
