Insuficienţa cardiacă este o cauză majoră de mortalitate şi morbiditate la nivel mondial, dar cu opţiuni terapeutice limitate. Acum, o nouă terapie genică ar putea inversa efectele insuficienţei cardiace şi restabili funcţia inimii. Terapia creşte cantitatea de sânge pe care inima o poate pompa şi îmbunătăţeşte dramatic supravieţuirea, au demonstrat cercetătorii într-un studiu pe un animnal mare, descriind rezultatele drept „o recuperare fără precedent a funcţiei cardiace”.
Insuficienţa cardiacă, un sindrom clinic care rezultă din afectarea structurală şi funcţională a umplerii cardiace sau a ejecţiei sângelui, a devenit o povară globală pentru sănătatea publică, afectând peste 64 de milioane de persoane din întreaga lume. În ciuda mortalităţii şi morbidităţii ridicate cauzate de insuficienţa cardiacă, opţiunile terapeutice principale pentru aceşti pacienţi sunt încă limitate în principal la gestionarea stilului de viaţă, intervenţii neurohormonale sistemice şi dispozitive cu asistenţă mecanică sau transplant cardiac.
Intervenţiile farmacologice convenţionale sunt strategice pentru a atenua stresul cardiac şi congestia sistemică, remodelarea patogenă a muşchiului cardiac insuficient fiind rareori abordată.
În ciuda faptului că insuficienţa cardiacă este un sindrom de insuficienţă a muşchiului cardiac, există în continuare o nevoie clinică semnificativă neacoperită de abordări terapeutice axate pe miocard pentru aceşti pacienţi, spun specialiştii.
În ultimii ani, terapia genică a apărut ca o modalitate de livrare sau modificare a genelor ţintă în beneficiul direct al muşchiului cardiac insuficient. Utilizând ţinte care se concentrează pe proteine individuale ale mecanismului de manipulare a calciului, rezultatele studiilor existente privind terapia genică pentru tratamentul insuficienţei cardiace nu au fost convingătoare.
În prezent, insuficienţa cardiacă este ireversibilă. În absenţa unui transplant de inimă, majoritatea tratamentelor medicale vizează reducerea stresului asupra inimii şi încetinirea progresiei acestei boli adesea mortale.
În acest studiu, cercetătorii au investigat dacă este posibil ca un reglator în amonte al arhitecturii celulare, care organizează mai multe componente ale mecanismului de manipulare a calciului, să poată fi o ţintă puternică în inversarea insuficienţei musculare cardiace.
Dacă terapia genică va avea rezultate similare în viitoarele studii clinice, aceasta ar putea ajuta la vindecarea inimii la unul din patru persoane cu risc de a dezvolta insuficienţă cardiacă.
Rezultatele studiului au fost publicate marţi într-un articol apărut în revista npj Regenerative Medicine.
Cercetătorii s-au axat pe restabilirea unei proteine cardiace cheie, numită integratorul cardiac de legătură 1 (cBIN1). Ei au observat că nivelul de cBIN1 era mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă cardiacă - cu cât era mai scăzut, cu atât era mai mare riscul de boală gravă.
„Când cBIN1 este scăzut, ştim că pacienţii nu se vor simţi bine”, spune dr. Robin Shaw, directorul Institutului de Cercetare şi Formare Cardiovasculară (CVRTI) de la Universitatea din Utah şi coautor principal al studiului.
Imagini la microscop ale celulelor cardiace care nu funcţionează (sus) şi ale celulelor cardiace care au primit terapie genică (jos). Limitele celulelor, marcate în magenta, sunt mai organizate după terapia genică, iar nivelul proteinei cBIN1 (verde) este mai ridicat. Credit: Laboratorul Hong, decembrie 2024
Pentru a încerca să crească nivelul cBIN1 în cazurile de insuficienţă cardiacă, oamenii de ştiinţă au apelat la un virus inofensiv utilizat în mod obişnuit în terapia genică pentru a furniza o copie suplimentară a genei cBIN1 celulelor cardiace. Ei au injectat virusul în fluxul sanguin al porcilor cu insuficienţă cardiacă. Virusul s-a deplasat prin fluxul sanguin în inimă, unde a transmis gena cBIN1 în celulele inimii.
Insuficienţa cardiacă duce în general la moarte în câteva luni, dar pentru acest model de insuficienţă cardiacă toţi cei patru porci care au primit terapia genică în celulele inimii au supravieţuit timp de şase luni, punctul final al studiului.
În mod important, tratamentul nu a împiedicat doar agravarea insuficienţei cardiace. Unele măsuri-cheie ale funcţiei cardiace chiar s-au îmbunătăţit, sugerând că inima afectată se repara singură.
Cercetătorii subliniază că acest tip de inversare a leziunilor existente este foarte neobişnuit.
„În istoria cercetării insuficienţei cardiace, nu am mai văzut o astfel de eficacitate”, spune dr. Shaw. Terapiile încercate anterior pentru insuficienţa cardiacă au arătat îmbunătăţiri ale funcţiei cardiace de ordinul a 5-10%. Terapia genică cBIN1 a îmbunătăţit funcţia cu 30%. „Este o diferenţa ca între zi şi noapte”, adaugă medicul.
Eficienţa pompării sângelui de către inimile tratate, care este principala măsură a gravităţii insuficienţei cardiace, a crescut în timp - nu până la niveluri complet sănătoase, ci aproape de cele ale inimii sănătoase. De asemenea, cordul a rămas mai puţin dilatat şi mai puţin subţiat, având un aspect mai apropiat de cel al inimii care nu suferă de insuficienţă.
În ciuda faptului că, pe tot parcursul studiului, animalele cărora li s-a transferat gena s-au confruntat cu acelaşi nivel de stres cardiovascular care le-a provocat insuficienţa cardiacă, tratamentul a readus cantitatea de sânge pompată pe o bătaie a inimii la niveluri complet normale.
„Chiar dacă animalele se confruntă în continuare cu stres asupra inimii pentru a induce insuficienţa cardiacă, la animalele care au primit tratamentul, am văzut recuperarea funcţiei cardiace şi faptul că inima se stabilizează sau se micşorează”, spune dr. TingTing Hong, profesor asociat de farmacologie şi toxicologie, cercetător la UHS şi coautor principal al studiului.
„Noi numim acest lucru remodelare inversă. Se revine la ceea ce ar trebui să arate o inimă normală”, a precizat cercetătoarea.
Echipa din studiu crede că această capacitate a cBIN1 de a salva funcţia inimii se bazează pe poziţia sa de schelet care interacţionează cu multe dintre celelalte proteine importante pentru funcţia muşchiului cardiac. „cBIN1 serveşte ca un hub de semnalizare centralizat, care reglează de fapt mai multe proteine din aval”, spune Jing Li, instructor asociat la CVRTI.
Prin organizarea restului celulei inimii, cBIN1 ajută la restabilirea funcţiilor cheie ale celulelor inimii. „cBIN1 aduce beneficii mai multor căi de semnalizare”, adaugă Li.
Într-adevăr, terapia genică a părut să îmbunătăţească funcţia inimii la nivel microscopic, cu celule şi proteine cardiace mai bine organizate. Cercetătorii speră că rolul cBIN1 ca reglator principal al arhitecturii celulelor cardiace ar putea contribui la succesul terapiei genice cBIN1 şi la introducerea unei noi paradigme de tratament pentru insuficienţa cardiacă, care să vizeze direct muşchiul cardiac.
Împreună cu partenerul industrial TikkunLev Therapeutics, echipa adaptează în prezent terapia genică pentru utilizarea la om şi intenţionează să solicite aprobarea Administraţiei americane pentru alimente şi medicamente (FDA) pentru un studiu clinic în toamna anului 2025.
Deşi cercetătorii sunt încântaţi de rezultatele de până acum, terapia mai trebuie să treacă testele toxicologice şi, ca multe alte terapii genice, rămâne de văzut dacă va funcţiona la persoanele care au dobândit o imunitate naturală la virusul care poartă terapia.
Dar cercetătorii sunt optimişti. „Când vezi date de la animale mari care sunt foarte aproape de fiziologia umană, te face să te gândeşti că ar putea exista o speranţă, ca această boală umană, care afectează mai mult de şase milioane de americani ar putea fi videcată”, a mai spus dr. Hong.
Foto articol: Imagine microscopică fluorescentă a celulelor cardiace cu insuficienţă cardiacă anterioară care au primit terapie genică cBIN1. Verdele este o etichetă care indică localizarea membranelor celulare. Dungile verzi indică faptul că arhitectura microscopică a celulelor inimii este mai apropiată de normal. Credit: Laboratorul Hong, decembrie 2024.
