Ar putea acest nou medicament să dea timpul înapoi în cazul sclerozei multiple? Zece ani de muncă şi un mic ajutor din partea şarpelui mamba verde au dus la apariţia unui nou medicament promiţător, care este deja testat în cadrul studiilor clinice. Oamenii de ştiinţă speră să descopere un medicament care să vindece scleroza multiplă şi spun că acest lucru se va întâmpla în timpul vieţii noastre.
Scleroza multiplă (SM) degradează izolaţia protectoare din jurul celulelor nervoase, lăsând axonii acestora, care transportă impulsuri electrice, expuşi. Acest lucru poate cauza probleme devastatoare în ceea ce priveşte mişcarea, echilibrul şi vederea şi, în lipsa unui tratament, poate duce la paralizie, pierderea independenţei şi reducerea duratei de viaţă.
Acum, oamenii de ştiinţă de la UC San Francisco (UCSF) şi Contineum Therapeutics au dezvoltat un medicament care stimulează organismul să înlocuiască izolaţia pierdută, numită mielină.
Dacă funcţionează la oameni, ar putea fi o modalitate de a inversa daunele cauzate de boală.
Noua terapie, denumită PIPE-307, vizează un receptor evaziv de pe anumite celule din creier care le determină să se maturizeze în oligodendrocite producătoare de mielină.
Odată ce receptorul este blocat, oligodendrocitele intră în acţiune, învelindu-se în jurul axonilor pentru a forma o nouă teacă de mielină.
A fost esenţial să se demonstreze că receptorul, cunoscut sub numele de M1R, era prezent pe celulele care pot repara fibrele deteriorate.
Omul de ştiinţă şi primul autor, Michael Poon, de la Contineum, şi-a dat seama de acest lucru folosind o toxină găsită în veninul şarpelui mamba verde.
Lucrarea, care a fost publicată pe 2 august în revista PNAS, încununează un deceniu de muncă a oamenilor de ştiinţă de la UCSF, prof. Jonah Chan şi doctorul Ari Green, care au descoperi în 2014 că un antihistaminic obscur cunoscut sub numele de clemastină ar putea induce remielinizarea, ceea ce nimeni nu ştia că este posibil.
„În urmă cu zece ani, am descoperit o modalitate prin care organismul îşi poate regenera mielina ca răspuns la semnalul molecular potrivit, întorcând consecinţele SM", a declarat într-un comunicat Chan, distins profesor de neurologie la UCSF şi autor principal al lucrării.
„Prin studierea atentă a biologiei remielinizării, am dezvoltat o terapie precisă pentru a o activa - prima dintr-o nouă clasă de terapii pentru scleroza multiplă", a precizat acesta.
Descoperirea iniţială a venit atunci când prof. Chan a inventat o metodă de a examina medicamentele pentru capacitatea lor de a instiga remielinizarea. Testele au identificat un grup de medicamente, inclusiv clemastina, care aveau un lucru în comun: blocau receptorii muscarinici.
Beneficiile clemastinei încep cu efectul său asupra celulelor precursoare ale oligodendrocitelor (OPC).
Aceste celule rămân latente în creier şi în măduva spinării până când detectează un ţesut lezat, când se deplasează acolo şi dau naştere oligodendrocitelor, care produc mielină.
Din anumite motive, în timpul sclerozei multiple, aceste OPC se adună în jurul mielinei degradate, dar nu reuşesc să o reconstruiască.
Prof. Chan şi-a dat seama că medicamentul clemastină a activat OPC prin blocarea receptorilor muscarinici, permiţând OPC să se maturizeze în oligodendrocite producătoare de mielină.
Se ştie că nervii şi tecile de mielină care-i învelesc sunt greu de reparat, fie din cauza sclerozei multiple, a demenţei sau a altor leziuni.
Dr. Green şi prof. Chan au efectuat un studiu cu clemastină pe pacienţi cu scleroză multiplă, care a fost un succes - pentru prima dată când un medicament a demonstrat capacitatea de a reface mielina pierdută în scleroza multiplă. Cu toate acestea, în ciuda faptului că a fost sigur de utilizat, clemastina a fost doar modest de eficientă.
„Clemastina nu este un medicament ţintit, afectând mai multe căi diferite în organism", a declarat dr. Green, şeful Diviziei de Neuroimunologie şi Biologie Glială din cadrul Departamentului de Neurologie al UCSF şi coautor al lucrării.
„Dar, de la bun început, am văzut că farmacologia sa cu receptorii muscarinici ne-ar putea îndrepta spre următoarea generaţie de terapii restaurative în scleroza multiplă", a precizat medicul.
O toxină de venin de şarpe iluminează ţinta potrivită
Cercetătorii au continuat să utilizeze clemastina pentru a înţelege potenţialul curativ al regenerării mielinei în scleroza multiplă. Ei au dezvoltat o serie de instrumente pentru a monitoriza remelinizarea, atât la modelele animale de SM, cât şi la pacienţii cu SM, arătând că beneficiile observate cu clemastina provin din remelinizare - şi indicând calea pentru modul în care ar trebui testate şi evaluate noile medicamente.
Aceştia au constatat, de asemenea, că beneficiile clemastinei provin din blocarea unuia dintre cei cinci receptori muscarinici, M1R, dar efectul asupra M1R a fost mediocru, iar medicamentul a afectat şi ceilalţi receptori.
Medicamentul ideal ar trebui să se concentreze asupra M1R.
În acest moment, oamenii de ştiinţă de la UCSF aveau nevoie de un partener industrial pentru a avansa proiectul.
În cele din urmă, a fost înfiinţată Contineum Therapeutics (cunoscută atunci sub numele de Pipeline Therapeutics) pentru a adopta o abordare meticuloasă a creării medicamentului ideal.
Prof. Chan şi dr. Green au ajutat compania să confirme că M1R este ţinta potrivită în ceea ce priveşte un medicament pentru remelinizare şi apoi să producă un medicament care îl bloca exclusiv.
Specialiştii în biologie de a Contineum şi-au dat seama că MT7, o toxină care se găseşte în veninul şarpelui mortal mamba verde, ar putea dezvălui exact unde se află M1R în creier.
„Trebuia să dovedim, dincolo de orice îndoială, că M1R era prezent în acele OPC care se aflau în apropierea leziunilor cauzate de scleroza multiplă", a declarat Poon, specialist în biologie. „MT7, care este extrem de selectiv pentru M1R, se potriveşte perfect", a explicat el.
Laboratorul UCSF a utilizat MT7 pentru a crea o etichetă moleculară pentru M1R care a evidenţiat inele de OPC care se adună în jurul leziunilor într-un model de scleroză multiplă la şoarece şi în ţesutul uman cu scleroză multiplă.
Dezvoltarea unui medicament clinic
O echipă de specialişti în dezvoltarea medicamentelor de la Contineum, condusă de Austin Chen, a început apoi să lucreze la medicamentul imaginat de laboratorul UCSF, proiectând PIPE-307 pentru a bloca puternic M1R şi a ajunge în creier.
Cercetătorii au testat efectele noului medicament asupra OPC cultivate în laborator şi asupra modelelor animale de SM folosind metodele prof. Chan şi dr. Green pentru urmărirea remielinizării.
PIPE-307 a blocat receptorul M1R mult mai bine decât clemastina; a determinat OPC să se maturizeze în oligodendrocite şi să înceapă mielinizarea axonilor din apropiere; şi a traversat bariera hemato-encefalică.
Dar, cel mai elocvent, a inversat degradarea observată într-un model de scleroză multiplă la şoarece.
„Un medicament ar putea să funcţioneze în aceste scenarii abstracte, afectând receptorul sau celula potrivită, dar descoperirea cheie a fost recuperarea reală a funcţiei sistemului nervos", a explicat Chan.
În 2021, PIPE-307 a trecut un studiu clinic de fază I, demonstrând siguranţa sa. În prezent, acesta este testat la pacienţii cu SM în faza II.
Dacă reuşeşte, ar putea transforma modul în care este tratată scleroza multiplă, spun cercetătorii UCSF.
„Fiecare pacient pe care îl diagnosticăm cu scleroză multiplă vine cu un anumit grad de leziuni preexistente", a precizat dr. Green. „Acum am putea avea o şansă nu doar de a le opri boala, ci şi de a-i vindeca", a precizat acesta încrezător.
