Un inhibitor candidat de medicament, dezvoltat de oamenii de ştiinţă americani a îmbunătăţit răspunsul la chimioterapie în modele preclinice de cancer de sân triplu negativ (TNBC).
Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) se referă la un subtip de cancer de sân caracterizat prin absenţa receptorilor de estrogen, progesteron şi HER2, ceea ce îl face mai puţin receptiv la terapiile hormonale. Acest tip de cancer este adesea mai agresiv şi are un risc mai mare de recidivă în comparaţie cu alte tipuri de cancer, necesitând strategii de tratament specializate.
Un nou compus dezvoltat de cercetătorii de la Centrul american de cancer din Carolina de Sud (MUSC) se arată promiţător în depăşirea rezistenţei la chimioterapie în cancerul de sân triplu negativ - şi ar putea fi aplicat şi în afecţiuni fibrotice precum fibroza hepatică sau pulmonară.
În centrul noii cercetări se află un inhibitor care să împiedice proteina lizil oxidază (LOX) să-şi depăşească atribuţiile şi, prin urmare, să contribuie la producerea unui mediu „rigid” (desmoplazie) în jurul tumorilor.
„Funcţia principală a acestei proteine este de a reticula colagenii şi elastinele din matricea extracelulară (ECM) din micro-mediul tumoral. Acestea vor oferi practic rigiditate în jurul celulelor, iar acest lucru va împiedica pătrunderea medicamentelor, inclusiv a chimioterapiei”, explică Ozgur Sahin, specialist în lipodomică şi dezvoltarea medicamentelor în departamentul de biochimie şi biologie moleculară de la MUSC într-un comunicat al centrului.
„Prin utilizarea unui inhibitor LOX, putem deschide această structură, o putem face mai moale şi medicamentele pot pătrunde mai bine”, spunecercetătorul.
Laboratorul său, în colaborare cu alţi cercetători de la Hollings şi de la Colegiul de Farmacie al Universităţii Carolina de Sud, a publicat un articol luni, în revista Cell Chemical Biology, în care este prezentat noul compus.
Lucrările echipei au arătat anterior rolul-cheie pe care LOX îl joacă în rezistenţa la chimioterapie.
Pornind de la această perspectivă, laboratorul său a colaborat cu specialişti în proteomică pentru a înţelege modificările moleculare care determină reorganizarea colagenului, în special în cancerul de sân.
Aceste parteneriate au ajutat echipa să cerceteze dincolo de testele tipice, cum ar fi măsurarea activităţii LOX în ţesut.
„Am arătat, de asemenea, că am putea schimba arhitectura colagenului folosind MALDI-MSI”, a precizat el.
MALDI-MSI este un tip de imagistică prin spectrometrie de masă care permite cercetătorilor să vadă dispunerea fizică a proteinelor şi moleculelor în cadrul unei probe.
„Am colectat ţesutul tumoral şi am analizat proteomul cu diferite abordări de spectrometrie de masă şi am putut vedea că inhibitorul nostru are un impact uriaş asupra ECM, colagen şi alte proteine structurale”, a explicat cercetătorul american.
Prin modificarea arhitecturii ECM pentru a permite o mai bună penetrare a medicamentului, inhibitorul LOX permite chimioterapiei să solicite tumorii să producă mai multe specii reactive de oxigen (ROS) mai eficient.
La niveluri suficient de ridicate, ROS creează daune ADN care pot duce la moartea celulelor. În mod important, inhibarea LOX blochează, de asemenea, semnalizarea kinazei de adeziune focală (FAK), care ar promova altfel repararea ADN-ului.
Luate împreună, aceste efecte pot depăşi rezistenţa la chimioterapie.
Mai mult, aceste efecte au fost văzute în diferite tipuri de modele, inclusiv linii celulare de cancer de sân triplu negativ, modele in vivo şi modele de organoizi creaţi din xenogrefe derivate de la pacienţi.
Cercetările s-au axat pe cancerul de sân triplu-negativ, deoarece acest subtip agresiv are mai puţine opţiuni de tratament decât alte tipuri de cancer de sân.
Cu toate acestea, cancerul pancreatic şi cancerul renal sunt, de asemenea, cancere foarte rigide care ar putea beneficia potenţial de acest inhibitor.
Compusul actual dezvoltat de echipă este stabil şi nu a prezentat semne de toxicitate. Cu toate acestea, echipa va continua să-l rafineze în următorii aproximativ doi ani în timp ce va face pregătirile necesare în vederea depunerii unei cereri de brevet pentru un medicament nou experimental (Investigational New Drug/IND) la Administraţia americană pentru alimente şi medicamente (FDA).
Obţinerea statutului IND ar deschide calea pentru testarea noului compus în studii clinice.
„În dezvoltarea medicamentelor, nu te opreşti niciodată”, spune Sahin. „Cel pe care l-am identificat acum este cea mai bună opţiune actuală, dar ştim că trebuie să existe o anumită optimizare, ca în cazul fiecărui medicament. În colaborare cu USC, producem acum noi versiuni ale acestei molecule şi le testăm în diferite teste biologice şi farmacologice", a mai precizat cercetătorul american.
