Un viitor tratament pentru boala Alzheimer ar putea implica un spray nazal după ce oamenii de ştiinţă au descoperit că prin pulverizarea nazală pot inhiba o enzimă şi împiedica declinul cognitiv şi leziunile cerebrale tipice bolii. Un studiu condus de cercetători italieni a dezvăluit un mecanism important care stă la baza maladiei Alzheimer şi a identificat noi căi terapeutice pentru a combate această boală.
Un „spray nazal” pentru a combate boala Alzheimer, aceasta este promisiunea cercetătorilor italieni care lucrează la o nouă abordare, bazată pe o descoperire a cercetătorilor de la facultatea de medicină şi chirurgie a Universităţii Catolice şi a Fundaţiei Policlinicii Universitare Agostino Gemelli IRCCS, publicată în prestigioasa revistă Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, în colaborare cu Universitatea din Catania.
Ei au descoperit că, prin inhibarea enzimei cerebrale S-aciltransferaza (zDHHC) printr-un medicament pulverizat pe nas, pot contracara declinul cognitiv şi leziunile cerebrale tipice bolii.
Cercetătorii au observat că în creierul post-mortem al pacienţilor cu Alzheimer se află un exces de S-aciltransferază, care ar putea fi o ţintă terapeutică promiţătoare pentru noi medicamente. De asemenea, concentraţiile mai mari ale acestei enzime au fost asociate cu performanţe cognitive mai slabe, au constatat cercetătorii.
La baza apariţiei bolii Alzheimer stau alterările anumitor proteine, inclusiv beta-amiloid şi tau, care se agregă şi se acumulează în creier. Funcţia proteinelor este reglată de o multitudine de modificări care au loc după sinteza lor, denumite modificări posttraducţionale. Acestea includ adăugarea unei molecule de acid gras (acid palmitic) printr-o reacţie biochimică numită „S-palmitoilare”, catalizată (realizat[) de enzime numite S-acetiltransferaze (zDHHC).
„În studiile anterioare, am demonstrat că S-palmitoilarea modificată a proteinelor sinaptice joacă un rol esenţial în declinul cognitiv indus de boli metabolice precum diabetul zaharat de tip 2 şi că rezistenţa creierului la insulină poate avea un impact asupra cantităţii de enzime zDHHC active din creier”, explică profesorul Salvatore Fusco, care a condus studiul împreună cu cercetătorii Universităţii din Catania (Italia), într-un comunicat.
Autorii notează, de asemenea, o legătură bine stabilită între rezistenţa la insulină şi bolile neurodegenerative, atât de mult încât boala Alzheimer este adesea numită diabet zaharat de tip III.
„În acest nou studiu, am arătat că, în stadiile incipiente ale bolii Alzheime, apariţia rezistenţei cerebrale la insulină determină creşterea expresiei enzimei zDHHC7 în creier, care, la rândul său, duce la creşterea S-palmitoilării proteinelor importante pentru reglarea funcţiilor cognitive, care este asociată cu o acumulare de proteine beta-amiloid”, a explicat cercetătorul.
O nouă strategie de prevenire a neurodegenerării
Datorită unei finanţări PNRR 2023 din partea Ministerului Sănătăţii Italian, în valoare de 890.000 de euro, cercetătorii vor testa noi tratamente ţintite împotriva acestei enzime.
„Descoperirile noastre arată că, în modelele animale ale bolii Alzheimer, inhibarea farmacologică şi genetică a S-palmitoilării proteinelor poate contracara acumularea de proteine dăunătoare în neuroni şi poate întârzia apariţia şi evoluţia declinului cognitiv”, adaugă autorul principal al studiului, dr. Francesca Natale.
În plus, în probele de creier post-mortem de la pacienţii cu Alzheimer, există niveluri ridicate de proteine zDHHC7 şi S-palmitoilate, existând o corelaţie inversă între nivelurile de S-palmitoilare BACE1 şi scorurile de menţinere cognitivă la Mini examinarea stării mentale.
În experimentele efectuate pe şoareci modificaţi genetic care reproduc boala Alzheimer, cercetătorii au oprit enzimele zDHHC folosind un medicament experimental cu pulverizare nazală numit „2-bromopalmitat”. Această abordare a oprit cu succes neurodegenerarea, a redus simptomele şi chiar a prelungit durata de viaţă a animalelor.
„În prezent, niciun medicament nu poate bloca selectiv zDHHC7, iar 2-bromopalmitate nu este suficient de precis”, spune profesorul Claudio Grassi, directorul departamentului de neuroştiinţe, „dar, datorită finanţării obţinute prin PNRR 2023 de la Ministerul Sănătăţii, vom testa pe modele experimentale noi abordări terapeutice care vor fi uşor de transpus în viitor la om, cum ar fi terapiile bazate pe „patch-uri genetice” (mici „oligonucleotide” care se leagă de ARN-ul enzimei zDHHC7 şi împiedică maturarea acesteia) sau proteine modificate care pot interfera cu activitatea enzimei zDHHC”, a menţionat el.
Foto: Imaginea de la PET scan a unui creier uman cu boala Alzheimer. Credit: Domeniul public.
