Un studiu de amploare realizat de cercetătorii de la Stanford a constatat că riscul de apariţie a unor cancere secundare de sânge după terapia cu celule CAR-T - un tratament pe bază de celule utilizat pentru cancerele de sânge netratabile - este scăzut, în ciuda unui avertisment al administraţiei americane de reglementare din domeniul sănătăţii.
Terapia CAR-T este descrisă de mulţi specialişti ca fiind un tratament nou şi promiţător pentru cancerele de sânge.
Terapia CAR-T este produsă din celulele proprii ale pacientului, într-o procedură prin care celulele T ale sistemului imunitar ale acestuia sunt colectate şi reproiectate în laborator pentru a produce proteine pe suprafaţa lor, numite receptori antigenici chimici sau CAR.
Aceşti CAR pot recunoaşte şi apoi se pot lega de proteine specifice de pe suprafaţa celulelor canceroase.
În noiembrie 2023, Administraţia americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA) a emis un avertisment cu privire la un risc de cancere secundare - în special cancere de sânge - care ar putea fi asociat cu terapia cu celule CAR-T, şi a impus actualizări ale etichetei pentru aceste tratamente.
Avertismentul a fost precedat de un val de îngrijorare în creştere, în urma unor rapoarte privind pacienţi diagnosticaţi cu cancere cu celule T care nu aveau legătură cu cancerul pentru care fuseseră trataţi.
Cu toate acestea, un studiu efectuat la peste 700 de pacienţi trataţi la Centrul Medical Stanford a indicat că riscul este scăzut - aproximativ 6,5% în cei trei ani după terapie.
În singurul caz de cancer cu celule T secundar fatal, cercetătorii au constatat că acesta s-a datorat probabil imunosupresiei provocate de terapia cu celule CAR-T, mai degrabă decât celulelor CAR-T.
Studiu de caz
Nu se ştie cum a devenit celula CAR-T un limfom. Este posibil ca celulele să fi avut mutaţii cauzatoare de limfom atunci când au fost colectate iniţial de la pacient, iar tratamentul CAR-T să fi provocat activarea şi expansiunea acelor celule; sau mutaţiile ar fi putut apărea atunci când celulele CAR-T au fost pregătite în afara pacientului; sau celulele CAR-T ar fi putut dobândi mutaţiile după ce au fost redate pacientului; sau orice combinaţie a acestor circumstanţe, au explicat autorii studiului.
La patru luni după ce a primit terapia CAR-T, pacientul din studiul de caz a dezvoltat diaree fără sânge care s-a agravat progresiv şi a dus la pierderea a 5 kilograme. Rezultatele analizelor de sânge au dus la un examen endoscopic care a relevat ulceraţii în duoden, prima parte a intestinului subţire.
Pacientul a primit tratament, dar simptomele au persistat, semănând cu o boală autoimună. După numeroase teste suplimentare, biopsiile prelevate au dezvăluit vinovatul - limfom indolent cu celule T al tractului gastrointestinal, similar altor cazuri, dar o analiză moleculară suplimentară a arătat că acesta este un caz CAR-T pozitiv.
„Valoarea stabilită a tratamentului CAR-T şi beneficiile sale pentru pacienţii cu cancer sunt semnificative", spune primul autor al studiului, dr. Metin Ozdemirli, profesor de patologie la facultatea de medicină a Universităţii Georgetown, medic curant şi director al Laboratoarelor de Hematopatologie şi Hematologie de la Spitalul Universitar MedStar Georgetown, care s-a ocupat de studiul de caz.
„Studiul nostru de caz descrie un eveniment rar la un pacient care a primit terapia CAR-T şi oferă informaţii foarte utile pentru medicii care tratează pacienţii cu această abordare. Înarmaţi cu informaţiile noastre, medicii pot fi atenţi la afecţiuni similare şi, potenţial, pot detecta mai devreme tumorile secundare şi le pot gestiona mai bine", spune dr. Ozdemirli.
Medicul spune că acest studiu de caz sugerează că medicii care tratează pacienţi cu CAR-T ar trebui să considere întotdeauna CAR-T o sursă potenţială de noi cancere şi probleme autoimune.
„Când ştim ce să căutăm din timp, devine mai uşor să depistăm problemele mai devreme", precizează el.
Medicul subliniază, de asemenea, că „o descoperire interesantă aici este tipul de celule care au supravieţuit tratamentului iniţial şi au devenit canceroase. Celulele imune care sunt colectate de la pacienţi pentru a pregăti cocktailul CAR-T nu sunt un tip unic omogen de celule. Ele conţin un amestec de mai multe celule, iar în cazul acestui pacient, ceea ce se numeşte o celulă T ajutătoare, o celulă esenţială pentru combaterea infecţiilor, a fost în mod neaşteptat vinovată".
Deşi mai puţin frecvente, se pot dezvolta cancere secundare în urma chimioterapiei sau radioterapiei. La fel cum orice ţesut din organism are riscul de a dezvolta cancer pe parcursul vieţii, celulele CAR-T prezintă acelaşi risc.
Dr. Ozdemirli spune că, până în prezent, nu există dovezi care să sugereze că procesul de pregătire a populaţiei CAR-T în afara organismului creşte acest risc.
Cercetătorii remarcă faptul că, în viitor, în scopul diagnosticării şi al tratamentului, terapiile celulare bazate pe schimbul de celule ar putea permite pacienţilor să ia un medicament pentru a regla cantitatea de activitate a celulelor CAR-T de la o zi la alta, reducând, se speră, efectele secundare toxice.
Dintre cei aproximativ 30.000 de pacienţi trataţi cu terapia CAR-T, sunt rare cazurile de cancer secundar raportate.
Studiul Stanford
FDA a urmărit aproximativ 25 de cazuri de cancer secundar cu celule CAR-T, de obicei limfoame, aşa cum s-a întâmplat şi la pacientul decedat în urma terapiei cu celule CAR-T, din acest studiu de caz.
Sistemul imunitar compromis a permis celulelor canceroase preexistente, dar care nu fuseseră detectate anterior, să se dezvolte în mod exploziv la pacient, cred specialiştii.
„Am vrut să înţelegem acest caz rar, aşa că am analizat toţi pacienţii trataţi cu terapie cu celule CAR-T de la Stanford şi am studiat acest caz unic extraordinar de profund", a declarat dr. Ash Alizadeh de la Stanford, care a condus studiul amplu pe cele câteva sute de pacienţi trataţi cu terapia CAR-T.
„Am comparat nivelurile de proteine, secvenţele de ARN şi ADN de la celule unice din mai multe ţesuturi şi momente de timp pentru a determina că terapia nu a indus limfomul în acest pacient; în schimb, acesta era deja în curs de dezvoltare în corpul acestuia la niveluri foarte scăzute", a precizat medicul american într-un comunicat.
Concluziile studiului ar putea atenua unele îngrijorări provocate de avertismentul FDA sub formă de „chenar negru/black box" - o casetă proeminentă de pe eticheta medicamentelor care avertizează asupra efectelor secundare riscante.
Mai important este faptul că studiul ar putea ajuta cercetătorii şi medicii să identifice potenţialii beneficiari ai terapiei cu celule CAR-T care prezintă un risc crescut de cancer secundar.
Deşi este puţin probabil ca aceşti pacienţi să renunţe la un tratament care le-ar putea salva viaţa pentru a evita un risc mic de cancer în viitor, ei ar putea fi monitorizaţi mai atent după ce au primit terapia sau ar putea fi supuşi unui screening amănunţit pentru alte tipuri de cancer înainte de a iniţia tratamentul cu celule CAR-T.
Dr. Alizadeh, care este şi conducătorul Programului de genomică a cancerului de la Institutul pentru cancer Stanford, şi Dr. David Miklos, profesor de medicină şi şef al departamentului de transplant de măduvă osoasă şi terapie celulară, sunt autorii principali ai studiului, publicat miercuri, în revista The New England Journal of Medicine - NEJM.
Problema cu tratamentele pentru cancer
Ideea că un tratament împotriva cancerului provoacă alte tipuri de cancer nu este nouă.
Chimioterapia şi tratamentele cu radiaţii (radioterapia), care sunt protocoale standard pentru multe tipuri de cancer, pot provoca mutaţii genetice în celulele anterior sănătoase, care le determină să ignore mecanismele biologice menite să ţină sub control diviziunea celulară.
În terapia celulară CAR-T, celulele imunitare numite celule T sunt izolate de la un pacient şi modificate genetic pentru a căuta şi distruge mai eficient celulele canceroase.
Pentru a face acest lucru, cercetătorii introduc o genă personalizată în ADN-ul celulelor T. Această genă codifică instrucţiuni pentru o proteină numită receptor antigen chimeric care recunoaşte şi se leagă de celulele canceroase; atunci când proteina este produsă de celulele T şi fixată pe suprafaţa lor, acestea devin maşini eficiente de distrugere a cancerului.
Când cercetătorii au conceput terapia, au folosit strategii de inginerie genetică pentru a se asigura că gena inserată nu va perturba, în general, funcţiile celulare normale.
Însă, dacă gena pentru noua proteină este inserată greşit în genom, aceasta ar putea inactiva sau modifica genele implicate în căi celulare cheie, cum ar fi cele care controlează creşterea celulară. Dacă se întâmplă acest lucru, celulele T care ar trebui să fie curative (vindecătoare) pot deveni canceroase.
După ce FDA şi Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) au anunţat în noiembrie că investighează riscul de cancere secundare, echipa de la Stanford s-a gândit că biobanca de mostre de ţesut şi sânge de la persoanele care au primit terapie cu celule CAR-T de la Stanford Medicine ar putea deţine răspunsuri vitale, atât cu privire la riscul relativ, cât şi dacă aceste cancere au apărut din cauza celulelor T manipulate genetic.
Echipa a efectuat o analiză aprofundată a secvenţelor de ADN, a mesajelor ARN (care oferă o privire asupra proteinelor pe care le produce o celulă) şi a proteinelor din probe.
Cercetătorii au analizat rezultatele pentru 724 de persoane tratate cu terapie cu celule CAR-T la Centrul medical Stanford, între 2016 şi 2024.
În rândul acestor persoane, incidenţa cancerelor secundare de sânge s-a apropiat de 6,5% pe o perioadă medie de trei ani de urmărire, ceea ce este aproximativ similar cu pacienţii care au fost supuşi unui transplant de celule stem în loc de terapia cu celule CAR-T pentru a-şi trata cancerele.
Doar o singură persoană a dezvoltat rapid un cancer cu celule T, numit limfom, şi a decedat la scurt timp după terapia cu celule CAR-T, care îi trata un tip cancer de sânge, numit mielomul multiplu.
Cercetătorii au folosit analize moleculare, celulare şi genetice - inclusiv mai multe tehnici noi de profilare genetică dezvoltate în laboratorul Stanford - pentru a compara toate tumorile celor 724 de pacienţi, celulele CAR-T şi celulele lor sănătoase la mai multe momente înainte şi după tratamentul cu celule CAR-T.
Analiza nu a găsit nicio dovadă că celulele T responsabile pentru cel de-al doilea cancer al pacientului au fost celulele T proiectate pentru terapia cu celule CAR-T - acestea fiind distincte din punct de vedere molecular şi genetic.
În schimb, ambele seturi de celule T au fost infectate cu un virus despre care se ştie că joacă un rol în dezvoltarea cancerului. În plus, pacientul avea antecedente de boală autoimună în anii anteriori diagnosticării primului cancer.
Rezultatele studiului sugerează că aceste cancere secundare apărute după terapia cu celule CAR-T se pot datora mai degrabă imunosupresiei iniţiale sau efectelor secundare ale tratamentului, decât inserţiei greşite a genei pentru receptorul antigenului chimeric în timpul ingineriei genetice a celulelor T.
„Aceste rezultate ar putea ajuta cercetătorii să se concentreze asupra imunodepresiei care poate precede şi adesea urmează terapiei cu celule CAR-T", a subliniat dr. Miklos.
„Înţelegerea modului în care aceasta contribuie la riscul de cancer este deosebit de importantă pe măsură ce domeniul celulelor CAR-T pivotează de la tratarea cancerelor de sânge refractare, cu risc ridicat, la afecţiuni cu risc mai scăzut, dar importante din punct de vedere clinic, inclusiv boli autoimune", a precizat el.
„Acest studiu ar putea servi drept model în privinţa rezultatelor terapiilor CAR-T, astfel încât să putem dezvolta o înţelegere foarte clară a riscurilor şi beneficiilor acestora", a precizat dr. Alizadeh.
„Acestea sunt terapii salvatoare de vieţi care vin cu un risc foarte scăzut de cancere secundare. Provocarea constă în modul de a prezice ce pacienţi prezintă un risc mai mare şi de ce", a concluzionat medicul american.
