Cum se transformă o celulă normală din organism într-o celulă canceroasă agresivă?
Conform teoriei modelului tumoral central, cancerul se dezvoltă în cadrul unui proces evolutiv. Atunci când mutaţiile distribuite aleatoriu în genele cancerului se acumulează în celule unice, acest lucru perturbă treptat diviziunea celulară şi alte proprietăţi celulare până când programele de control scapă de sub control.
Prin urmare, aceste celule proliferează mai rapid decât celulele învecinate, ceea ce duce la o multiplicare necontrolată - aşa-numitele expansiuni clonale ale celulelor cu mutaţii. Faza de expansiune clonală în ţesuturile cu aspect superficial normal este prima din cele două faze-cheie ale tumorogenezei.
Un program diferenţiat de gene determină dezvoltarea cancerului
O echipă internaţională de cercetători condusă de cercetători de la Institutul de Medicină Regenerativă (IREM) din cadrul Universităţii din Zurich (UZH) a descoperit că un program distinct de semnalizare acţionează nu numai ca un motor general al expansiunilor clonale în epiteliile umane precum pielea şi membranele mucoase din esofag, vezică sau colon, dar contribuie şi la predispoziţia celulelor pentru iniţierea tumorilor şi este suficient pentru a media proprietăţile invazive ale celulelor stem epidermice.
„Rezultatele noastre arată că programul de semnalizare al factorului de necroză tumorală (TNF-α) acţionează ca un motor principal pentru transformarea celulelor epiteliale normale în celule canceroase maligne în fazele-cheie ale tumorogenezei”, precizează într-un comunicat Ataman Sendoel de la Institutul de Medicină Regenerativă (IREM) din cadrul Universităţii din Zurich (UZH), care a condus echipa de cercetare.
Expansiunile clonale au fost văzute în mod tradiţional ca un precursor al cancerului. Clonele de celule mutante pot prelua zone mari dintr-un ţesut, remodelând efectiv organe întregi.
Cu toate acestea, cercetările recente au dezvăluit o imagine mai complexă: Expansiunile clonale sunt surprinzător de frecvente în epiteliile umane îmbătrânite.
De fapt, ţesuturile epiteliale umane arată ca un mozai, constând din zone dominate de grupuri de celule provenite dintr-o singură celulă epitelială. Dar expansiunile clonale nu sunt întotdeauna dăunătoare.
Uneori, ele pot chiar ajuta la prevenirea tumorilor.
150 de gene ale cancerului în întregul ţesut epitelial analizat
Pentru a elucida de ce doar anumite clone de celule epiteliale se transformă în cele din urmă în tumori maligne, cercetătorii au analizat în detaliu cancerele epiteliale - cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase, a doua cea mai frecventă tumoră malignă a pielii.
Ei au dezvoltat o tehnică CRISPR unicelulară care le-a permis să documenteze expansiunile clonale în întregul ţesut epitelial cu o precizie unicelulară.
Recenta cercetare marchează cel mai mare studiu in vivo de acest tip, oferind o perspectivă sistematică asupra modului în care mutaţiile genei cancerului modifică comportamentul celular.
„Ne-am concentrat pe cele mai frecvent 150 de gene mutate canceroase din tumorile epiteliale şi am urmărit soarta acestora în timpul expansiunii clonale şi al formării cancerului în fiecare tip de celulă prin profilarea tuturor genelor active”, explică Sendoel.
Echipa a identificat un program TNF-α (factor de necroză tumorală alfa) distinct, o cale de semnalizare care joacă un rol crucial în inflamaţie şi în comunicarea celulară.
În timpul expansiunii clonale în epiteliile normale, semnalizarea TNF-α este asigurată de mediul înconjurător care implică celule imunitare precum macrofagele şi ajută la proliferarea celulelor care au acumulat mutaţii ale genelor canceroase.
Odată ce aceste celule acumulează prea multe mutaţii driver, începe transformarea lor malignă - şi începe tumora.
„În mod interesant, în timpul formării cancerului, unele dintre celulele canceroase încep să producă propriul TNF-α, care promovează invazia în ţesutul înconjurător, al doilea pas crucial în tumorogeneză”, explică Peter Renz, cercetător postdoctoral şi autor principal al studiului.
Noi posibilităţi de detectare precoce şi un potenţial tratament
Potrivit cercetătorilor, înţelegerea diferenţelor şi asemănărilor dintre expansiunea clonală în ţesuturile normale şi în tumori poate conduce la noi strategii de detectare precoce, prevenire şi tratament al acestor tipuri de tumori.
„Rezultatele noastre indică faptul că ţintirea braţului specific cancerului al semnalizării TNF-α ar putea oferi o cale terapeutică promiţătoare pentru pacienţii cu cancere epiteliale”, subliniază Sendoel.
În plus, semnalizarea TNF-α distinctă se corelează şi cu agresivitatea tumorilor: cu cât programul genetic specific cancerului este mai activ, cu atât ratele de supravieţuire ale pacienţilor sunt mai mici. Prin urmare, constatările oferă un biomarker potenţial pentru evaluarea prognosticului pacienţilor cu cancere epiteliale.
Imaginea prezintă o secţiune laterală a pielii cu celule stem epidermice (verzi), cu o anumită fază clonală în roşu. Nucleele celulare sunt colorate în albastru, iar liniile punctate albe indică foliculii de păr. Credit: Peter Renz, UZH, iulie 2024
