Boala Alzheimer poate fi devastatoare pentru indivizi şi familiile acestora. Oamenii de ştiinţă au reuşit acum să comprime un deceniu de îmbătrânire a creierului în doar 42 de zile. Un nou algoritm inteligent a determinat că modelele 3D care utilizează celule mature ale creierului imită cu exactitate biologia acestuia observată la pacienţii umani, permiţând cercetătorilor să testeze mai multe medicamente simultan şi informând predicţiile privind ţintele şi terapiile medicamentoase. Medicii speră că acest nou model va aduce noi medicamente la dispoziţia publicului mult mai repede.
Creierul uman are nevoie de zeci de ani pentru a dezvolta boala Alzheimer, dar oamenii de ştiinţă au creat o versiune în miniatură care dezvăluie aceeaşi poveste în doar şase săptămâni. Un nou studiu a validat un model de laborator revoluţionar pentru studiul bolii Alzheimer, ceea ce ar putea accelera dezvoltarea de noi tratamente.
Cercetarea confirmă faptul că modelul Alzheimer reflectă cu exactitate modificările celulare şi moleculare observate în cazurile umane ale acestei maladii.
Atunci când studiază afecţiuni cerebrale complexe, oamenii de ştiinţă se confruntă cu o provocare majoră: cum să testeze potenţiale tratamente mai rapid şi precis, fără a aştepta ani de zile pentru a vedea rezultatele?
Un studiu recent, realizat de cercetători de la Spitalul Mass General Brigham (MGH) şi Centrul medical diaconeasa Beth Israel, oferă un răspuns convingător prin intermediul modelului unui model inovator pentru studierea bolii Alzheimer.
În urmă cu un deceniu, cercetătorii au introdus un nou model pentru studiul bolii Alzheimer. Cunoscut sub denumirea de „Alzheimer în laborator”, modelul utilizează culturi de celule cerebrale mature suspendate într-un gel pentru a reproduce în doar şase săptămâni ceea ce se întâmplă în creierul uman pe parcursul a 10-13 ani.
Rezultatele lor, publicate acum în revista Neuron, identifică căi comune esenţiale, confirmând faptul că modelul „Alzheimer în laborator” poate fi utilizat pentru a evalua noi medicamente cu precizie şi rapiditate, precum şi pentru a indica calea spre descoperirea de medicamente.
Ceea ce face ca această descoperire să fie deosebit de semnificativă este faptul că cercetătorii au dezvoltat acum un algoritm sofisticat numit Integrative Pathway Activity Analysis (IPAA - Analiza integrativă a activităţii căilor de semnalizare), care confirmă acurateţea modelului în reproducerea proceselor bolii observate în creierul uman.
Folosind IPAA, echipa de cercetare a analizat mostre de ţesut cerebral de la pacienţi decedaţi cu Alzheimer şi le-a comparat cu modelul de laborator. Ei au identificat 83 de căi celulare care au fost întrerupte atât în probele umane, cât şi în modelul de laborator, validând acurateţea modelului în ceea ce priveşte reproducerea procesului de boală.
În special, o anumită cale a atras atenţia cercetătorilor: sistemul p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK - proteina kinază activată de mitogen). Această reţea de comunicare celulară devine hiperactivă în boala Alzheimer, contribuind la moartea celulelor creierului şi la declinul cognitiv. Atunci când echipa a testat un medicament numit losmapimod care inhibă această cale, a observat reduceri semnificative ale leziunilor legate de Alzheimer în modelul creat.
Platforma algoritmică estimează care medicamente funcţionează cel mai bine
Validarea acestui model de laborator reprezintă un progres major în cercetarea Alzheimer din mai multe motive. În primul rând, acesta oferă o platformă de testare rapidă a potenţialelor tratamente, pentru boală, care durează, de obicei, 10-13 ani pentru a se dezvolta în creierul uman, dar care poate fi acum studiat în doar şase săptămâni. În al doilea rând, modelul depăşeşte limitările studiilor pe şoareci, care adesea nu reuşesc să dezvolte trăsăturile caracteristice ale bolii Alzheimer la om.
Poate cel mai important, algoritmul IPAA oferă o modalitate imparţială de a evalua cât de mult reflectă diferite modele procesul real al bolii la om. Acest instrument de calcul permite cercetătorilor să identifice cele mai promiţătoare ţinte terapeutice şi să testeze simultan mai multe medicamente, accelerând potenţial procesul de descoperire a medicamentelor.
„Acum avem un sistem care nu numai că ne permite să testăm rapid noi medicamente, dar şi o platformă algoritmică care poate indica ce medicamente vor funcţiona cel mai bine”, a declarat într-un comunicat unul dintre autorii principali, Rudolph Tanzi, directorul Centrului McCance pentru sănătatea creierului şi al Unităţii de cercetare în genetică şi îmbătrânire de la Massachusetts General Hospital.
„Împreună, aceste progrese ne aduc mai aproape de găsirea unor medicamente mai bune şi de punerea lor la dispoziţia pacienţilor”, a precizat acesta.
Cercetarea pentru noi medicamente se confruntă cu obstacole dificile
Această cercetare vine într-un moment cheie în dezvoltarea medicamentelor pentru Alzheimer. Deşi în ultimii ani au fost aprobate noi tratamente care vizează acumularea de proteine amiloide în creier, aceste medicamente au demonstrat o eficacitate limitată în stoparea sau inversarea declinului cognitiv.
Modelul validat „Alzheimer în laborator” ar putea contribui la identificarea unor abordări terapeutice mai eficiente, permiţând cercetătorilor să testeze rapid combinaţii de medicamente care vizează simultan mai multe căi ale bolii.
Echipa de cercetare a început deja să îşi pună modelul în aplicare, testând sute de medicamente şi produse naturale aprobate pentru a le determina potenţiala eficacitate împotriva bolii Alzheimer. Această abordare sistematică de screening, combinată cu capacitatea algoritmului IPAA de a estima care medicamente ar putea funcţiona cel mai bine, ar putea accelera semnificativ dezvoltarea de noi tratamente.
Pentru milioanele de persoane afectate de boala Alzheimer din întreaga lume, această cercetare oferă noi speranţe. La fel cum un bucătar ar putea testa noi combinaţii de reţete în propria bucătărie de a trece la producţia de masă, oamenii de ştiinţă pot testa acum rapid potenţiale tratamente pentru boala Alzheimer în modelul lor de laborator validat, înainte de a avansa cei mai promiţători candidaţi către studiile clinice. Acest lucru ar putea reduce drastic timpul şi costul dezvoltării de noi tratamente, crescând în acelaşi timp probabilitatea de a identifica terapiile eficiente pentru această boală devastatoare.
„Scopul nostru este să găsim cel mai bun model cu cea mai asemănătoare activitate cu ceea ce vedem în creierul pacienţilor cu boala Alzheimer”, spune coautorul principal Doo Yeon Kim, de la departamentul de neurologie de la MGH.
„Am dezvoltat acest model de cultură celulară 3D pentru Alzheimer în urmă cu 10 ani. Acum avem date care arată că acest model poate accelera descoperirea de medicamente”, a precizat cercetătorul american.
Rezumatul studiului
Cercetătorii au utilizat o abordare multiplă care combină analiza probelor de ţesut cerebral uman cu modele de laborator. Ei au dezvoltat culturi tridimensionale de celule folosind celule neuronale umane care ar putea imita condiţiile bolii Alzheimer. Aceste culturi au fost comparate cu mostre de ţesut cerebral de la pacienţi cu Alzheimer şi de la persoane sănătoase. Echipa a utilizat o nouă metodă analitică, numită IPAA, pentru a identifica modelele de întrerupere a căilor celulare comune atât eşantioanelor umane, cât şi modelelor de laborator. Apoi a testat diverse medicamente care vizează căile identificate pentru a evalua potenţialele efecte terapeutice ale acestora.
Rezultate
Studiul a identificat 83 de căi celulare care au fost întrerupte în mod constant atât în probele de creier uman cu Alzheimer, cât şi în modelele de laborator. Calea p38 MAPK-MK2 a prezentat o perturbare deosebit de semnificativă. Atunci când cercetătorii şi-au tratat modelele de laborator cu medicamente care vizează această cale, au observat o reducere a acumulării de proteine toxice, o scădere a morţii celulare şi o scădere a nivelului inflamaţiei. Medicamentul losmapimod s-a dovedit deosebit de promiţător în inversarea acestor modificări patologice.
Limitări
Cercetarea a utilizat în principal modele de laborator şi mostre de ţesut, astfel încât constatările trebuie validate la pacienţii umani vii. De asemenea, studiul s-a axat pe tipuri specifice de celule cerebrale şi este posibil să nu surprindă toată complexitatea modului în care boala Alzheimer afectează diferite tipuri de celule din creier. În plus, în timp ce medicamentul losmapimod a fost testat pentru siguranţă la om, eficacitatea sa specifică pentru boala Alzheimer rămâne să fie dovedită în studiile clinice.
Concluziile studiului
Această cercetare sugerează că ţintirea simultană a mai multor aspecte ale bolii Alzheimer ar putea fi mai eficientă decât abordările actuale axate în principal pe reducerea depunerilor de beta-amiloid. Identificarea căii p38 MAPK-MK2 ca ţintă terapeutică cheie oferă noi posibilităţi pentru dezvoltarea de medicamente. Studiul demonstrează, de asemenea, valoarea utilizării unor instrumente analitice sofisticate precum IPAA pentru a înţelege bolile complexe şi a identifica tratamente potenţiale.
Finanţarea studiului
Cercetarea a fost susţinută de diverse organizaţii, inclusiv Cure Alzheimer's Fund, JPB Foundation, Coins for Alzheimer's Research Trust şi Institutele Naţionale pentru Sănătate (NIH). Cercetătorii nu au declarat interese concurente care ar fi putut influenţa rezultatele sau interpretările studiului.
Mass General Brigham este una dintre cele mai importante organizaţii de cercetare biomedicală din ţară, cu mai multe spitale universitare ale facultăţii de medicină din cadrul Universităţii Harvard.
