Cercetătorii de la Vetmeduni din Viena şi de la Institutul pentru Cercetare în Domeniul Cancerului Ludwig Boltzmann au identificat o nouă strategie terapeutică pentru leucemia mieloidă acută (LMA), după ce au descoperit că activitatea proteinei oncogenice mutante C/EBPα este dependentă de un ajutor funcţional epigenetic, complexul metiltransferază histonă MLL1.
Leucemia mieloidă acută este cea mai comună formă de leucemie acută, fiind caracterizată de o creştere a celulelor progenitoare mieloide maligne la mărimea celulelor sanguine mature. Doar 25% dintre pacienţii cu leucemie mieloidă acută supravieţuiesc la 5 ani după diagnosticul iniţial, arată statisticile actuale.
Testele de laborator au arătat că perturbarea funcţională a complexului MLL1 a dus la moartea celulelor LMA cu mutaţii C/EBPα. Un tratament inhibitor a eliberat blocul de diferenţiere al celulelor canceroase şi a restabilit maturaţia normală a celulelor sanguine.
Factorul de transcripţie CCAAT/ C/EBPα este un regulator important al dezvoltării sanguine, controlând paşi critici ai maturaţiei celulelor sanguine. Oricum, în cazul a 10-15% dintre toţi pacienţii cu LMA, gena CEBPA cuprinde mutaţii ce previn formarea izoformei proteină corecte.
”În cazul pacienţilor cu LMA, majoritatea mutaţilor apar în partea terminală-N a genei CEBPA. Acest lucru duce la producerea unei proteine scurtate C/EBPα, izoforma p30, responsabilă pentru păstrarea celulelor într-o stare imatură şi declanşând, astfel, leucemia”, a explicat Luisa Schmidt, autoarea principală a studiului, a cărei lucrare a fost finanţată de Academia Austriacă de Ştiinţe, citată de sciencedialy.com.
Varianta proteinei oncogenică C/EBPα p30, ce este produsă în exces ca un rezultat al mutaţiei, foloseşte mecanisme epigenetice pentru a controla expresia genică în celulele canceroase.
Este cunoscut faptul că procesele epigenetice pot controla expresia genelor. De asemenea, a fost arătat că izoforma C/EBPα p30 foloseşte aceste procese pentru a regla şabloanele de expresie genică a celulelor leucemice.
Această variantă oncogenică se leagă de promotorii unor anumite gene şi recrutează complexe de modificare a cromatinei, inclusiv histona metiltransferază.
Unul din aceşti parteneri de interacţiune este complexul MLL1, necesar pentru activarea transcripţională, care s-a devedit a fi critic pentru întreţinerea stemului hematopoietic şi celulelor progenitoare.
”Folosind o combinaţie de abordări biochimice, genetice şi farmaceutice, am fost capabili să arătăm că MLL1 reprezintă o vulnerabilitate critică în leucemia mieloidă acută cu mutaţii CEBPA”, a spus Schmidt.
Studii globale ale interacţiunilor proteină-ADN au arătat că şablonul de legătură al izoformei C/EBPα p30 se suprapune puternic cu cel al MLL1. Acest lucru sugerează o interacţiune şi cooperare a acestor doi factori, fapt ce a fost confirmat de experimente biochimice suplimentare.
