Cercetătorii americani lansează un studiu clinic care utilizează un vaccin personalizat împotriva cancerului pentru a aborda tumorile cerebrale agresive la adolescenţi şi adulţi tineri. Cu ajutorul finanţărilor din partea Departamentului Apărării, cercetătorii UCLA au iniţiat primul studiu clinic la om pentru a evalua siguranţa unui vaccin personalizat împotriva cancerului la pacienţii tineri cu gliom emisferic difuz.
În efortul de a combate una dintre cele mai letale forme de cancer cerebral pediatric, cercetătorii de la Centrul de Cancer Health Jonsson Comprehensive al UCLA au lansat un studiu clinic unic pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea unui vaccin împotriva cancerului care vizează gliomul emisferic difuz H3 G34-mutant, o tumoră cerebrală extrem de agresivă care se întâlneşte de obicei la adolescenţi şi adulţi tineri.
Acest tip de tumoră cerebrală este caracterizat în principal de o mutaţie particulară a genei H3-3A, care codifică o componentă importantă de reglare a histonei H3. Această mutaţie duce la perturbări semnificative în procesarea ARN, cu influenţe ample asupra comportamentului cancerului şi a răspunsului la tratament.
Vaccinul, dezvoltat la UCLA, este conceput pentru a viza aceste mutaţii genetice în aceste tumori.
Unul dintre puţinele centre din Statele Unite care dezvoltă imunoterapii avansate pentru cancerul cerebral, UCLA Health este singurul centru care investighează imunoterapia pentru acest tip special de gliom.
„În ciuda tratamentelor agresive, acest tip de tumoră cerebrală se sustrage terapiilor actuale cu o eficienţă şocantă", a declarat într-un comunicat dr. Anthony Wang, directorul Programului de tumori cerebrale pediatrice de la UCLA Health şi cercetătorul principal al studiului.
Potrivit specialistului, aceste cancere prezintă o serie de căi de scăpare, permiţând populaţiilor mici de celule să supravieţuiască tratamentului iniţial şi să se adapteze.
„Datele din studiile noastre preclinice ne fac să sperăm că un vaccin activ, ţintit, împotriva cancerului va fi capabil să se adapteze odată cu tumora, pentru a elimina celulele canceroase mai eficient", a mai precizat medicul.
Fabricarea vaccinului
Vaccinul funcţionează prin înarmarea celulelor dendritice ale unui pacient, cel mai eficient activator al sistemului imunitar al organismului, pentru a viza produse ale reglării ARN alterate care defineşte acest tip de cancer.
Odată activate împotriva acestor ţinte, celulele dendritice ale pacientului sunt apoi injectate înapoi în pacient.
Vaccinarea cu celule dendritice s-a dovedit deja promiţătoare în tratarea altor forme de cancer, inclusiv glioblastomul, adăugând ani de viaţă unui subset de pacienţi cu o boală care adesea are o durată de viaţă de doar câteva luni.
Acest studiu al UCLA va începe cu pacienţi cu vârsta de peste 18 ani şi se va extinde apoi pentru a include pacienţi cu vârsta de până la 5 ani, care au un diagnostic confirmat de gliom emisferic difuz H3 G34-mutant.
Studiul clinic îşi propune să îmbunătăţească ratele de supravieţuire şi să ofere noi perspective asupra modului în care sistemul imunitar răspunde la cancerele cerebrale primare şi să înţeleagă dacă aceste ţinte generează un răspuns imun antitumoral de durată.
Clinica de terapie genică şi celulară umană a UCLA - una dintre primele facilităţi de acest tip deţinute de o universitate din Statele Unite - va produce acest nou vaccin cu celule dendritice.
Echipa de experţi a clinicii, care este condusă de dr. Dawn Ward şi dr. Sujna Raval-Fernandes, oferă abilităţile şi resursele necesare pentru fabricarea vaccinului pentru un număr mult mai mare de pacienţi care îndeplinesc standardele de bune practici de fabricaţie ale autorităţii americane de reglementare în domeniul sănătăţii, FDA.
„Munca noastră este aceea de a ajuta la accelerarea dezvoltării de noi remedii pentru o serie de boli şi afecţiuni, inclusiv cancerul", a declarat într-un comunicat dr. Ward, directorul medical al clinicii UCLA şi profesor de patologie şi medicină de laborator la facultatea de medicină David Geffen.
„Facem acest lucru prin furnizarea unui mediu extrem de reglementat pentru a asigura identitatea, puterea, calitatea şi puritatea produselor medicamentoase şi celulare", a precizat medicul.
Dr. Anthony Wang este directorul Programului de tumori cerebrale pediatrice de la UCLA Health şi cercetătorul principal al studiului. Fotografie de Milo Mitchell, august 2024
Punerea bazelor pentru studiul clinic
Cercetările de laborator care au condus la acest studiu au fost dezvoltate de dr. Wang timp de mai mulţi ani.
Pentru a aduce aceste lucrări în stadiul de studiu clinic, el a lucrat în colaborare cu dr. Linda Liau, preşedinta departamentului de neurochirurgie din cadrul UCLA Health, şi dr. Robert Prins, profesor la departamentele de neurochirurgie şi farmacologie moleculară şi medicală din cadrul facultăţii de medicină a UCLA, care sunt cunoscuţi pentru munca lor de pionierat în imunoterapie.
„Dezvoltarea de imunoterapii eficiente împotriva cancerului necesită o înţelegere profundă a antigenelor tumorale vizate de sistemul imunitar", a expliucat dr. Prins.
„Şi am descoperit că mutaţia histonei H3 G34R modifică în mod semnificativ reglarea ARN mesager, (ARNm) inducând un set conservat de modificări ale splicării ARNm care au ca rezultat neoantigene potenţial targetabile de limfocitele T", a precizat acesta.
O astfel de dereglare este cunoscută pentru a produce ţinte imunogene în diferite tipuri de cancer, ceea ce o face o ţintă atractivă pentru vaccinarea cu celule dendritice.
Echipa UCLA, în colaborare cu profesorul Yi Xing de la Spitalul de Copii din Philadelphia, a dezvoltat un instrument de calcul numit IRIS (Peptide izoforme din splicingul ARN pentru screeningul ţintelor imunoterapice / Isoform peptides from RNA splicing for Immunotherapy target Screening) care estimează produsele de regulare ARN modificate, susceptibile de a declanşa un răspuns imunitar.
Folosind acest instrument, echipa a identificat mai multe ţinte neoantigenice provenite din procesarea deregulării ARN, care s-au dovedit a fi ţinte eficiente în experimentele de laborator.
„Acest studiu clinic reprezintă o abordare nouă şi potenţial transformatoare pentru tratarea glioamelor de grad înalt la copii şi adulţi tineri", a precizat dr. Liau.
Oamenii de ştiinţă sunt optimişti că această cercetare ar putea duce la studii mai avansate şi, în cele din urmă, la un nou standard de îngrijire pentru acest subtip provocator de cancer cerebral.
Această linie de cercetare este finanţată parţial prin granturi de la Departamentul Apărării, Institutele Nationale de Sănătate (NIH) din Statele Unite, şi prin sprijinul generos al donatorilor care susţin programul UCLA pentru tumori cerebrale pediatrice (Pediatric Brain Tumor).
