Sindromul Dravet este o formă rară şi severă de epilepsie care afectează copiii de la o vârstă fragedă, provocând convulsii rezistente la tratament şi întârzieri în dezvoltare. Peste 35.000 de persoane din Statele Unite, Canada, Japonia, Germania, Franţa şi Marea Britanie suferă de această formă de epilepsie. Sindromul Dravet debutează în primul an de viaţă şi afectează unul din 20.000 de copii, fiind considerat o boală rară. Pacienţii cu acest sindrom îşi pun mari speranţe în terapia genică despre care cred că ar putea vindeca boala.
Cercetătorii de la Institutul Allen şi Institutul de cercetări pediatrice din Seattle au dezvoltat o nouă terapie genică inovatoare care a demonstrat rezultate promiţătoare în studiile preclinice, fără efecte secundare, spun ei.
„Persoanele care iau medicamente pentru epilepsie se plâng adesea că medicamentele au un impact foarte mare; ele pot încetini crizele, dar afectează mult creierul”, a declarat Boaz Levi, cercetător la Allen, unul dintre cercetătorii care a desfăşurat studiul.
Sindromul Dravet afectează aproximativ 1 din 15.700 de copii, iar majoritatea cazurilor sunt cauzate de mutaţii ale genei SCN1A. Această genă joacă un rol crucial în capacitatea creierului de a regla activitatea prin interneuroni cu impulsuri rapide. Cu convulsii severe şi întârzieri în dezvoltare, această boală a lăsat de mult timp familiile şi cercetătorii disperaţi după tratamente mai eficiente.
„Scopul nostru este să fim foarte precişi, să putem livra doar gena care lipseşte şi să ţintim cu adevărat circuitele defctoase. Datorită acestui fapt, poate fi mult mai sigur, mai eficient şi poate reduce semnificativ efectele secundare”, a precizat cercetătorul.
Această nouă terapie implică o strategie inovatoare în două etape:
- Livrarea precisă a genelor: Folosind potenţatori specializaţi (porţiuni scurte de ADN care acţionează ca nişte întrerupătoare pentru a controla când şi unde este activată o anumită genă), oamenii de ştiinţă au reuşit să vizeze celule specifice care sunt defecte la pacienţii cu sindrom Dravet.
- Rezolvarea enigmei legate de limitele dimensiunii genelor: Terapia genică se realizează prin intermediul vectorilor adenovirusurilor (AAV). Aceştia sunt virusuri inofensive care pot transporta gene în celule. Dar gena SCN1A este prea mare pentru a încăpea în vectorii AAV convenţionali, astfel încât oamenii de ştiinţă au depăşit acest obstacol prin utilizarea unui mecanism de fuziune a proteinelor, care împarte gena în două părţi astfel încât să poată fi transportată în celulă şi reasamblată odată ajunsă în interior. Fiecare jumătate este transmisă aceleiaşi celule de către un virus separat, unde fuzionează pentru a forma gena finală. Este ca şi cum ai aduce o piesă mare de mobilier în casă în două părţi pentru că nu poate intra pe uşă şi apoi ai reasambla-o odată ce piesele sunt înăuntru, au explicat cercetătorii.
Şoarecii trataţi în cadrul acestui studiu au prezentat îmbunătăţiri remarcabile. Convulsiile au fost atenuate, recuperarea a fost de lungă durată şi nu s-au observat efecte adverse.
Aceste rezultate nu numai că susţin potenţialul înlocuirii genei SCN1A mediată de AAV, dar evidenţiază şi rolul esenţial al terapiilor specifice celulelor în combaterea tulburărilor genetice precum sindromul Dravet.
„Persoanele cu Dravet vor avea un standard de viaţă grav afectat”, a precizat Levi. „Sperăm că acest tip de terapie ar putea avea un impact uriaş asupra familiilor”.
Noua terapie, care permite corectarea defectului genetic în sindromul Dravet, fără toxicitate sau efecte adverse, oferă speranţă pentru dezvoltarea unor tratamente mai eficiente la oameni.
Cum funcţionează această terapie genică?
Sindromul Dravet este cauzat, în majoritatea cazurilor, de mutaţii ale genei SCN1A, care joacă un rol esenţial în reglarea activităţii neuronilor prin intermediul interneuronilor cu descărcare rapidă. Din cauza acestei mutaţii, creierul nu poate controla eficient impulsurile electrice, ceea ce duce la convulsii severe.
Până acum, tratamentele pentru epilepsie au vizat doar reducerea convulsiilor, dar au avut efecte secundare majore asupra funcţiei cerebrale.
Noua terapie genetică îşi propune să fie mult mai precisă şi sigură, restaurând direct gena lipsă fără a afecta alte părţi ale creierului.
Pentru a introduce gena SCN1A în celulele afectate, cercetătorii s-au confruntat cu o provocare: această genă este prea mare pentru a fi transportată de adenovirusurile utilizate în terapia genică (vectori AAV).
Soluţia a fost folosirea unei tehnici inovatoare care permite împărţirea genei în două fragmente mai mici. Acestea sunt transportate separat în celule şi se reasamblează după livrare, la fel cum un obiect voluminos este livrat în mai multe piese pentru a încăpea printr-o uşă îngustă.
Ce rezultate s-au obţinut?
Şoarecii trataţi prin această metodă au avut o reducere semnificativă a convulsiilor, iar îmbunătăţirile au fost de lungă durată, fără efecte secundare.
Ce urmează? O cale de urmat promiţătoare
Aceste rezultate deschid calea pentru terapii genetice avansate în tratarea bolilor neurologice.
Oamenii de ştiinţă consideră că această metodă ar putea fi utilizată nu doar pentru sindromul Dravet, ci şi pentru alte tulburări cauzate de mutaţii genetice.
„Aceşti pacienţi au o calitate a vieţii extrem de afectată”, spune Boaz Levi. „Sperăm că acest tip de terapie va face o diferenţă reală pentru familii, iar asta este ceea ce ne motivează”, a adăugat cercetătorul.
Descoperirea a fost publicată miercuri în jurnalul Science Translational Medicine.
Foto articol: Boav Levi, Ph.D., (stânga) şi John Mich, Ph.D., (dreapta) în laboratorul de la Institutul Allen. Credit: Jenny Burns / Institutul Allen, 19 martie 2025.
