Pierderea activităţii unui canal ionic cheie din creier poate contribui la acumularea unei proteine devastatoare şi toxice responsabile de aglomerările de plăci care se acumulează în boala Alzheimer, a descoperit o echipă de neurobiologi chinezi.
Echipa de cercetători din China a demonstrat totodată, în studiile pe modele animale, că această proteină, un semn distinctiv cheie al bolii Alzheimer, poate fi diminuată în creierul viu prin manipularea canalului ionic.
Proteina suspectă beta-amiloid (β-amiloid) devine omniprezentă în ţesutul cerebral al pacienţilor cu boala Alzheimer.
Toxică şi lipicioasă, proteina se acumulează în depozite vâscoase între neuroni şi perturbă funcţia acestor celule cerebrale vitale.
Canalul de ioni, cunoscut sub numele de TRPM7, poate contribui la acumularea de β-amiloid toxic atunci când încetează să funcţioneze corect, potrivit oamenilor de ştiinţă de la Laboratorul de stat de neurobiologie medicală, din cadrul universităţii Fudan, din Shanghai.
„Agregarea toxică de β-amiloid în neuroni este implicată în patologia bolii Alzheimer", explică autorul principal Shimeng Zhang, care a publicat studiul în revista Science Signaling.
Zhang face parte dintr-o echipă numeroasă care efectuează cercetări în curs de desfăşurare privind activitatea canalului ionic TRPM7 în laboratorul din Shanghai.
Canalul TRPM7 studiat de Zhang şi colegii săi este un por special în membrana neuronilor, care permite trecerea ionilor încărcaţi din mediul celular exterior în sanctuarul interior al celulei.
Canalul TRPM7 este implicat în absorbţia de cationi divalenţi, cum ar fi Zn2+, Mg2+ şi Ca2+ . Prin urmare, canalul ionic contribuie la modelarea unor activităţi celulare cheie, cum ar fi excitabilitatea, plasticitatea şi metabolismul.
Dar TRPM7 este o proteină cu dublă funcţie, fiind atât un canal ionic, cât şi o kinază.
Oricât de greu de imaginat ar fi, acest constituent complex din membrana neuronală este, de asemenea, o enzimă - o kinază - care catalizează transferul grupărilor fosfat cu energie ridicată de la moleculele de ATP pentru a alimenta activităţile care implică TRPM7.
Studiile au arătat că funcţionarea defectuoasă a canalelor ionice TRPM7 a fost legată nu doar de boala Alzheimer, ci şi de diverse alte boli neurodegenerative.
Într-o parte a studiului echipei care a examinat ţesutul cerebral uman, Zhang şi colegii săi au descoperit că la pacienţii cu boala Alzheimer şi în două modele diferite de şoareci cu patologie indusă de β-amiloid cantitatea de TRPM7 era substanţial scăzută în probele de creier postmortem.
Zhang şi colegii au confirmat în cercetarea lor că pierderea activităţii canalului ionic TRPM7 poate contribui la acumularea de proteine amiloide toxice în boala Alzheimer.
Descoperirile pot oferi o legătură între pierderea TRPM7 şi patologia amiloidă la pacienţii afectaţi de această afecţiune devastatoare.
Oamenii de ştiinţă din Shanghai nu numai că au arătat în cercetările lor că TRPM7 scade în boala Alzheimer, dar echipa a efectuat şi o serie de experimente cu modele de şoareci şi a arătat că o cantitate diminuată de TRPM7 în membranele celulare a dus la acumularea de β-amiloid.
Conştienţi de faptul că TRPM7 este o proteină cu dublă funcţie (un canal ionic şi o kinază), echipa şi-a pus o întrebare aparent simplă: Ce se întâmplă dacă se creşte cantitatea de TRPM7 - canalul ionic plus kinaza - într-un grup de animale şi se oferă celuilalt grup o abundenţă din kinaza moleculei?
Într-un grup de şoareci bătrâni care au fost crescuţi pentru a prezenta β-amiloid în ţesutul cerebral, oamenii de ştiinţă au crescut cantitatea de TRPM7 la aceste animale, supraexprimând-o substanţial.
În acest experiment, echipa a constatat că, prin creşterea cantităţii de molecule TRPM7 au reuşit să restabilească formarea sinapselor şi funcţia cognitivă la şoareci.
Porţiunea de kinază a moleculei este cunoscută sub numele de M7CK.
În acest studiu, la animalele mai tinere a fost introdusă şi supraexprimată doar porţiunea de kinază.
Când M7CK a fost testată în această cohortă, kinaza a activat direct o cascadă de activităţi.
De exemplu, proteinaza, MMP14, a promovat degradarea şi eliminarea de β-amiloid. De fapt, kinaza a ajutat la eliminarea β-amiloidului distructiv din creierul acestor animale.
Astfel, echipa a găsit o modalitate, cel puţin în laborator, de a restabili activitatea sinaptică şi funcţia cognitivă la un grup de şoareci şi eliminarea de β-amiloid toxic în celălalt grup.
„Am descoperit că activitatea kinazică a TRPM7 este importantă pentru a stimula degradarea β-amiloidului", a raportat Zhang.
„Expresia TRPM7 a fost diminuată în probele de ţesut hipocampal de la pacienţii cu boala Alzheimer (AD) şi în două modele de şoareci cu AD.
„În culturile de neuroni din hipocampus de la şoareci, supraexprimarea TRPM7 complet sau a domeniului său funcţional de kinază M7CK a prevenit pierderea sinapselor indusă de Aβ exogenă".
Supraexprimarea M7CK a menţinut funcţia cognitivă la şoarecii tineri presimptomatici şi a restabilit formarea sinapselor şi funcţia cognitivă la şoarecii bătrâni.
Studii suplimentare au arătat că M7CK a activat direct enzima MMP14, care a promovat degradarea şi eliminarea β-amiloidului.
Oricât de promiţătoare ar părea noile cercetări, oamenii de ştiinţă din întreaga lume nu s-au pus încă de acord în mod definitiv dacă plăcile amiloide sunt sau nu o cauză a bolii.
Deşi sunt în mod clar toxice pentru creier, formaţiunile de plăci pot apărea în urma unei serii mai subtile de evenimente dăunătoare care nu au fost încă descoperite.
În plus, o altă proteină, cunoscută sub numele de tau, formează filamente fibroase în creier, insolubile, care se acumulează sub formă de încurcături/aglomerări neurofibrilare. Unii oameni de ştiinţă au propus că plăcile beta-amiloid sunt o posibilă cauză a bolii, alţii au argumentat în favoarea aglomerărilor tau.
Ambele teorii pot spune o poveste mai profundă despre geneza bolii Alzheimer. Împreună, plăcile amiloide şi încurcăturile neurofibrilare tau creează dereglările caracteristice bolii.
De asemenea, boala Alzheimer a fost asociată cu o serie de variante genetice diferite, dar majoritatea cazurilor apar „sporadic", ceea ce înseamnă că afecţiunea nu poate fi atribuită unei cauze specifice.
Indiferent dacă sunt genetice sau sporadice, plăcile amiloide lipicioase sunt o caracteristică definitorie a bolii, pentru care nu există în prezent niciun tratament.
Numai în Statele Unite, costurile totale ale asistenţei medicale pentru această afecţiune se ridică la 355 de miliarde de dolari anual, conform datelor Asociaţiei Alzheimer.
Dacă nu se găseşte un tratament curativ, se aşteaptă ca această afecţiune să copleşească sistemele de sănătate la nivel mondial până în 2050, din cauza îmbătrânirii populaţiei, potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii.
„Rezultatele noastre arată că patologia [bolii Alzheimer] este asociată cu o reducere a expresiei TRPM7 şi că menţinerea unei expresii normale a domeniului său kinazic este suficientă pentru a reduce acumularea de β-amiloid, pentru a proteja densitatea sinaptică şi pentru a preveni sau inversa deficitele de memorie", au concluzionat cercetătorii chinezi.
