Glioblastomul, cea mai frecventă şi mortală formă de cancer cerebral, creşte rapid şi invadează şi distruge ţesutul cerebral sănătos. Tumora trimite ramificaţii canceroase în creier care fac ca îndepărtarea chirurgicală să fie extrem de dificilă sau imposibilă. Acum, oOamenii de ştiinţă de la Institutul Salk, din California, au validat faptul că imunoterapia anti-CTLA-4 prelungeşte viaţa şoarecilor cu glioblastom, descoperind un nou mod prin care celulele ucid cancerul.
Echipa de la Salk a descoperit că tratamentul de imunoterapie anti-CTLA-4 duce la o supravieţuire considerabil mai mare a şoarecilor cu glioblastom.
Mai mult, oamenii de ştiinţă americani au descoperit că această terapie depinde de celulele imune numite celule T CD4+, care se infiltrează în creier şi declanşează activitatea, distructivă pentru tumori, a altor celule imune numite microglia, care trăiesc permanent în creier.
Descoperirile, publicate vineri, în revista Immunity, arată beneficiul exploatării propriilor celule imunitare ale organismului pentru a lupta împotriva cancerului cerebral, şi ar putea duce la imunoterapii mai eficiente pentru tratarea acestuia.
Potrivit prof. Susan Kaech, autoarea principală a studiului, şi director al Centrului NOMIS, pentru imunobiologie şi patogeneză microbiană, în prezent nu există tratamente eficiente pentru glioblastom - un asemenea diagnostic fiind o condamnare la moarte.
„Suntem extrem de entuziasmaţi să găsim un regim de imunoterapie care foloseşte propriile celule imunitare ale şoarecilor pentru a lupta împotriva cancerului cerebral, şi care duce la o diminuare considerabilă şi, în unele cazuri, la eliminarea tumorii", a declarat ea.
Atunci când tratamentele standard împotriva cancerului, cum ar fi chirurgia, chimioterapia şi radioterapia, încetează să mai fie eficiente, medicii apelează din ce în ce mai des la imunoterapie.
Imunoterapia încurajează propriile celule imunitare ale organismului să caute şi să distrugă celulele canceroase.
Deşi nu este universală, imunoterapia funcţionează în cazul multor tumori şi a oferit multor pacienţi răspunsuri puternice şi de lungă durată împotriva cancerului.
În acest studiu, prof. Kaech şi-a propus să găsească noi modalităţi de valorificare a sistemului imunitar pentru a dezvolta tratamente mai sigure şi mai durabile pentru cancerul cerebral.
Echipa sa a descoperit trei instrumente de luptă împotriva cancerului care au fost oarecum trecute cu vederea în cercetarea cancerului cerebral şi care pot coopera şi ataca eficient glioblastomul: un medicament de imunoterapie numit anti-CTLA-4 şi celule imunitare specializate numite celule T CD4+ şi microglia.
Imunoterapia anti-CTLA-4 funcţionează blocând celulele să mai producă proteina CTLA-4, care, atunci când nu este blocată, inhibă activitatea celulelor imune T.
Acesta a fost primul medicament de imunoterapie conceput pentru a stimula sistemul imunitar uman să lupte împotriva cancerului, şi a fost urmat rapid de un altul, anti-PD-1, care a fost mai puţin toxic şi a devenit mai utilizat pe scară largă.
Până acum nu s-a ştiut dacă anti-CTLA-4 este un tratament eficient pentru glioblastom, deoarece anti-PD-1 a avut întâietate în studiile clinice.
Din nefericire, anti-PD-1 s-a dovedit a fi ineficient în mai multe studii clinice pentru glioblastom - un eşec care a inspirat echipa prof. Kaech să vadă dacă anti-CTLA-4 ar obţine rezultate diferite.
În ceea ce priveşte celulele imunitare specializate, celulele T CD4+ sunt adesea trecute cu vederea în cercetarea cancerului în favoarea unei celule imunitare similare, celula T CD8+, deoarece se ştie că celulele T CD8+ ucid direct celulele canceroase.
Despre microglia, celulele care trăiesc în creier, patrulând împotriva eventualilor invadatori şi răspunzând la daune, nu se ştia clar dacă joacă vreun rol în moartea tumorilor.
În primul rând, cercetătorii au comparat durata de viaţă a şoarecilor cu glioblastom atunci când au fost trataţi cu anti-CTLA-4 versus anti-PD-1.
După ce au descoperit că blocarea CTLA-4 a prelungit considerabil durata de viaţă a acestora, dar blocarea PD-1 nu a făcut-o, echipa a continuat să afle ce a făcut posibil acest rezultat.
Ei au descoperit că, după tratamentul anti-CTLA-4, celulele T CD4+ au secretat o proteină numită interferon gamma care a determinat tumora să emită „semnale de stres", alertând în acelaşi timp microglia care a început să mănânce celulele tumorale stresate.
Pe măsură ce acestea devorau celulele tumorale, microglia prezentau resturi de tumoră pe suprafaţa lor pentru a menţine celulele T CD4+ atente şi pentru a produce mai mult interferon gamma - creând un ciclu care se repetă până la distrugerea completă a tumorii.
„Studiul nostru demonstrează abilităţile anti-CTLA-4 şi conturează un proces nou, în care celulele T CD4+ împreună cu alte celule imunitare din creie, fac echipă pentru a distruge celulele canceroase", spune co-autorul principal Dan Chen, cercetător postdoctoral în laboratorul prof. Kaech.
Pentru a înţelege rolul microgliei în acest ciclu, cercetătorii au colaborat cu coautorul şi profesorul Greg Lemke, titular la Salk.
Timp de decenii, Lemke a investigat moleculele cheie, numite receptori TAM, folosite de microglia pentru a trimite şi a primi mesaje cheie pentru organism.
Cercetătorii au descoperit că receptorii TAM sunt cei care au spus microgliei să înghită celulele canceroase în acest ciclu nou.
„Am fost uimiţi de această codependenţă nouă între microglia şi celulele T CD4+", spune coautorul, Siva Karthik Varanasi, cercetător postdoctoral în laboratorul prof. Kaech.
„Suntem entuziasmaţi de noile întrebări, la nivelul biologiei celulare, şi soluţiile terapeutice care ar putea schimba radical tratamentul pentru cancere mortale precum glioblastomul", a adăugat ea.
Identificarea acestor noi piese în acest puzzle ucigaş care este cancerul cerebral, îi aduce pe cercetători mai aproape ca niciodată de înţelegerea şi tratarea glioblastomului.
„Acum putem reimagina tratamentul glioblastomului încercând să transformăm microglia locală care înconjoară tumorile cerebrală în ucigaşi de tumori", spune prof. Kaech.
„Dezvoltarea unui parteneriat între celulele T CD4+ şi microglia creează un nou tip de răspuns imunitar productiv despre care nu ştiam până acum", a precizat ea.
În continuare, cercetătorii vor examina dacă acest ciclu celular care poate ucide cancerul este prezent şi în cazurile de glioblastom uman.
În plus, ei îşi propun să analizeze şi alte modele animale cu diferite subtipuri de glioblastom, extinzând astfel înţelegerea bolii şi a unor opţiuni optime de tratament.
