Un studiu la care au colaborat clinicieni şi cercetători din Portugalia, Austria şi Olanda a condus la identificarea primilor pacienţi cunoscuţi cu mutaţii bialelice - mutaţii în ambele copii ale genei BUB1, care codifică o proteină implicată în diviziunea celulară.
Atunci când celulele se divid prin mitoză, informaţiile genetice trebuie distribuite în mod egal între noile celule, dar uneori pot apărea erori în procesul diviziunii celulare, care pot duce la deteriorarea ADN-ului şi implicit a cromozomilor. Aceste erori sunt asociate cu mai multe patologii la om.
O proteină responsabilă cu monitorizarea defectelor apărute din diviziunea celulară este cea codificată de gena BUB1. Defectele genei BUB1 au fost asociate cu cancerul, cu toate acestea, rolul său în dezvoltarea umană congenitală a rămas neclar.
O expresie scăzută a genei BUB1 a fost asociată cu avortul spontan, iar mutaţii în această genă care afectează fenotipul au fost considerate a fi incompatibile cu viaţa, având în vedere importanţa sa în procesul diviziunii celulare.
„A fost surprinzător să găsim pacienţi cu mutaţii într-o genă atât de vitală“, explică Raquel Oliveira, liderul echipei de cercetare de la centrul pentru cercetare biologică şi biomedicală ainstitutului Gulbenkian de Ciência care a realizat studiul. Cei doi pacienţi identificaţi de cercetători au prezentat microcefalie - o malformaţie congenitală în care creierul este mai mic decât media - dizabilitate intelectuală şi multe alte caracteristici specifice la nivel individual.
Echipa de la IGC a explorat modul în care variantele patologice ale acestei gene au afectat diviziunea celulară. „Am demonstrat cum fiecare mutaţie afectează numărul proteinelor şi funcţia acestora, şi am arătat care este impactul acestor proteine asupra diferitelor căi care controlează funcţionarea corectă a mitozei", spune Sara Carvalhal, primul autor al studiului şi fost cercetător la IGC.
Deşi ambii pacienţi au prezentat celule cu un număr şi o structură cromozomială anormale, mecanismele moleculare care au stat la baza acestor erori de diviziune celulară au fost diferite, spun cercetătorii. „Studiul a permis evaluarea diferitelor roluri ale genei BUB1 într-un context clinic“, spune Job de Lange, cercetător la centrul de cancer din Amsterdam, care a condus şi el cercetarea.
Rezultatele oferă o nouă perspectivă asupra genei BUB1 şi arată „modul în care defectele diviziunii celulare influenţează dezvoltarea corpului uman“ spune Carvalhal.
Aceste constatări susţin ideea că un creier în curs de dezvoltare este extrem de vulnerabil la problemele apărute în timpul procesului de mitoză. Autorii sugerează că erorile procesului de diviziune celulară pe care le-au descoperit ar putea provoca moartea unor celule importante pentru dezvoltarea creierului, şi ar putea fi cauza manifestărilor clinice ale acestor noi tulburări de neurodezvoltare moştenite, respectiv microcefalia şi dizabilitatea intelectuală.
Oamenii de ştiinţă au anunţat că vor continua cercetările pentru a studia efectele erorilor de diviziune celulară asupra acestor boli rare, puţin studiate şi adesea dificil de diagnosticat. În viitor, aceste noi descoperiri ar putea preveni lipsa unui diagnostic sau diagnosticarea greşită a pacienţilor cu mutaţii ale genei BUB1 care pun viaţa în pericol, cu consecinţe directe asupra tratamentului, prognosticului şi monitorizării pacienţilor.
„La copiii cu microcefalie primară şi malformaţii congenitale multiple, mutaţiile în liniile germinale bialelice ale BUB1 ar trebui să fie considerate drept cauză mai des decât se întâmplă în prezent", spune dr. Ingrid Bader, care a contribuit la studiu pe vremea când lucra la Paracelsus Medical University din Salzburg, Austria, în prezent cercetător la institutul de genetică medicală şi genomică aplicată din Tuebingen, Germania.
Această cercetare ar putea contribui la o mai bună înţelegere a sindroamelor rare, care se suprapun clinic cu pacienţii descrişi în acest studiu, inclusiv aneuploidia MVA, coezinopatiile şi microcefalia primară (genetică) MCPH.
