O echipă internaţională de oameni de ştiinţă a reuşit să identifice mecanismele prin care unele tumori de mielom multiplu devin rezistente la terapiile cu celule T care s-au dovdedit iniţial eficiente.
Imunoterapiile ţintite cu celulele T pot deveni inutile dacă antigenul pe care îl urmăresc suferă mutaţii, dispărând practic de pe ecranul radarului sistemului imunitar.
Într-un nou studiu internaţional, cercetătorii de la Centrul de cancer Sylvester Comprehensive din cadrul facultăţii de medicină a Universităţii Miami raportează că au descoperit mutaţii care zădărnicesc imunoterapiile concepute pentru a căuta două ţinte în mielomul multiplu, permiţând cancerelor tratate anterior să se adapteze, să scape de tratament şi să recidiveze.
„Identificarea acestor mutaţii şi o mai bună înţelegere a mecanismelor de rezistenţă la aceste imunoterapii puternice este esenţială", a declarat dr. Francesco Maura, al cărui laborator de la Sylvester efectuează cercetări computaţionale şi translaţionale în domeniul mielomului.
Potrivit medicului, aceste cunoştinţe joacă un rol cheie în conceperea unor strategii adaptate şi în luarea unor decizii în cunoştinţă de cauză în ceea ce priveşte selecţia produselor şi a ţintelor pentru fiecare pacient în parte.
Medicul este unul dintre autorii principali ai unei cercetări publicate joi, în Nature Medicine.
„Deriva antigenică" este bine stabilită ca fiind un mecanism pe care tumorile îl folosesc pentru a dezvolta rezistenţă la imunoterapie.
În acest studiu la care au participat 30 de pacienţi, cercetătorii s-au concentrat asupra modificărilor care au loc în două ţinte potenţiale ale plasmocitelor: antigenul de maturare a celulelor B (BCMA) şi receptorul cuplat cu proteina G din familia C, grupa 5, membru D (GPRC5D).
Celulele T cu receptor antigenic chimeric (CAR-T) şi o clasă nouă de anticorpi monoclonali bispecifici artificiali denumiţi „receptori bispecifici pentru recrutarea celulelor T" (BiTE/TCE), sunt imunoterapii care pot fi modificate pentru a viza aceşti antigeni şi s-au dovedit promiţătoare în tratarea mielomului multiplu recidivat sau rezistent la tratament.
Dar în timp, pe măsură ce celulele canceroase se modifică, eficacitatea acestor imunoterapii scade de cele mai multe ori.
S-au făcut puţine studii pentru a identifica motivele pentru care acest răspuns clinic scade şi se crede că acesta este primul studiu genomic al mecanismelor „intrinseci" ale celulelor canceroase care permit evitarea antigenului la pacienţii care au recidivat după ce au fost supuşi acestor abordări imunoterapeutice.
„Am identificat evenimente genomice distincte şi noi, responsabile de rezistenţa la imunoterapiile anti-BCMA şi anti-GPRC5D", a declarat dr. C. Ola Landgren, care efectuează cercetări computaţionale şi translaţionale în cazul mielomului şi este coautor al articolului apărut în Nature Medicine.
Potrivit acestuia, un aspect important al constatărilor studiului este faptul că mutaţiile din domeniul extracelular al BCMA au un impact distinct, împiedicând legarea celulelor T terapeutice fără a exercita nicio influenţă asupra expresiei proteinei sau a căilor de semnalizare din aval.
Această descoperire a relevat faptul că proporţia pacienţilor cu mielom care suferă o recidivă din cauza evitării antigenului este considerabil mai extinsă decât se anticipase iniţial, au comentat autorii.
Potrivit articolului, descoperirea acestor evenimente mutaţionale care precipită recidiva mielomului multiplu subliniază necesitatea critică de a examina pacienţii pentru aceste variante.
În plus, „caracterizarea detaliată a acestor interacţiuni de legare (între celulele canceroase şi celulele T terapeutice) va permite proiectarea agenţilor de redirecţionare a celulelor T de generaţie următoare şi va informa secvenţierea şi combinarea optimă a acestor abordări imunoterapeutice", au scris autorii în concluziile lor.
(Foto articol: Micrografie electronică de scanare a unui limfocit T uman - numit şi celulă T - din sistemul imunitar al unui donator sănătos. Credit: NIAID).
