Noi dovezi sugerează că adăugarea terapiei ţintite ibrutinib (Imbruvica) la un regim standard de chimioterapie poate îmbunătăţi rata de supravieţuire a persoanelor tinere cu o formă specifică de limfom difuz cu celule B mari (DLBCL). Concluziile vin în urma reanalizării datelor unui studiu clinic de fază 3 efectuat anterior.
Rezultatele iniţiale ale studiul cunoscut sub numele de PHOENIX, arătaseră că adăugarea ibrutinibului la un regim standard de chimioterapie nu a ajutat pacienţii cu forma DLBCL non-GCB să trăiască mai mult. Cu toate acestea, analizând probele de biopsie tumorală de la pacienţii participanţi la studiu, cercetători de la Institutul Naţional al Cancerului, din SUA, împreună cu alţi colaboratări au arătat acum că pacienţii mai tineri cu subtipuri genetice specifice de DLBCL non-GCB, numite MCD şi N1, au avut un răspuns excepţional la combinaţia de tratament, toţi aceşti pacienţi trăind fără boală după trei ani de la diagnosticare.
„S-a crezut iniţial că studiul nu a funcţionat. Dar s-a întâmplat ceva interesant – atunci când am considerat doar pacienţii mai tineri, cu vârsta sub 60 de ani, am observat că ei au avut un beneficiu real din partea ibrutinibului, iar acum înţelegem şi de ce", a declarat prof. dr. Louis M. Staudt, directorul diviziei de cercetare a cancerului, Lymphoid Malignes, de la NCI.
Rezultatele au fost publicate la începutul lunii noiembrie, în Cancer Cell,
„Această nouă analiză oferă motive întemeiate pentru ca medicii să ia în considerare adăugarea ibrutinibului la tratamentul iniţial standard cu chimioterapie pentru pacienţii mai tineri cu DLBCL non-GCB", a declarat şi prof. dr. Wyndham H. Wilson, cercetător principal şi unul dintre co-autorii studiului.
DLBCL este cel mai frecvent tip de limfom, reprezentând 40% din cazurile de limfom la nivel mondial. Acest tip agresiv de cancer cu creştere rapidă afectează celulele B, un tip de celule albe din sânge, şi începe, de obicei, în ganglionii limfatici. Pacienţii cu DLBCL sunt de obicei trataţi cu un regim de chimioterapie cunoscut sub numele de R-CHOP, care include ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison - un corticosteroid, şi rituximab, un anticorp monoclonal. Dar tratamentul R-CHOP nu este eficient la toţi pacienţii cu DLBCL.
În anii 2000, pentru a înţelege mai bine variaţia individuală a răspunsului pacienţilor la tratament, cercetătorii au analizat tiparele de activitate genică în tumorile DLBCL. Ei au descoperit că există trei subgrupe moleculare de DLBCL: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal (GCB), DLBCL cu celule B activate (ABC), şi DLBCL neclasificate. Ulterior, cercetătorii au descoperit că aceste subgrupuri răspund diferit la chimioterapie. Recent, specialiştii au indicat că subgrupurile ABC şi GCB pot fi împărţite în continuare în şapte subtipuri genetice care răspund, de asemenea, diferit la chimioterapie.
Ibrutinib a fost prima terapie ţintită evaluată pentru tratamentul DLBCL. Medicamentul acţionează prin blocarea activităţii genei tirozin kinaza Bruton (BTK), o proteină din organism care ajută celulele B să crească şi să supravieţuiască. Celulele canceroase din DLBCL ABC au nevoie de această proteină pentru a supravieţui. Anterior, într-un studiu clinic de fază 2 care a implicat pacienţi cu DLBCL recidivant, cercetătorii au descoperit că tratamentul pe bază doar de ibrutinib a dus la micşorarea tumorilor la 37% dintre pacienţii cu limfom de tip ABC, şi doar la 5% la pacienţii cu tipul GCB.
Ulterior, cercetătorii au lansat studiul PHOENIX pentru a evalua impactul adăugării medicamentului ibrutinib la tratamentul R-CHOP, în cazul pacienţilor cu DLBCL non-GCB, nou diagnosticaţi. Cu toate că iniţial, studiul nu a arătat, per ansamblu, niciun beneficiu în îmbunătăţirea ratei de supravieţuire a pacienţilor prin adăugarea de ibrutinib la R-CHOP, atunci când cercetătorii au analizat în mod specific datele participanţilor cu vârstă de 60 şi mai tineri, beneficiile au devenit evidente. Pacienţii cu vârsta mai mare de 60 de ani nu au beneficiat de adăugarea de ibrutinib la R-CHOP, probabil pentru că, în mod frecvent, nu au tolerat bine această combinaţie şi au fost nevoiţi să oprească tratamentul devreme, cred specialiştii.
Din studiul PHOENIX n-a reieşit clar dacă toţi pacienţii mai tineri cu DLBCL non-GCB au beneficiat de ibrutinib sau dacă a existat un beneficiu mai mare doar pentru pacienţii cu anumite subtipuri genetice. Pentru a se lămuri, cercetătorii au efectuat analize genetice pe probele tumorale prelevate de la 773 dintre cei 838 de participanţi la studiu şi au determinat subtipurile acestora folosind un algoritm numit LymphGen pe care dr. Staudt l-a dezvoltat împreună cu colegii săi de la NCI.
Cercetătorii au arătat că cel mai mare beneficiu la ibrutinib l-au avut pacienţii cu DLBCL de tip ABC, reflectând rezultatele studiului anterior. DLBCL de tip ABC poate fi împărţit în patru subtipuri genetice: MCD, N1, BN2 şi A53. Cercetatorii au descoperit că pacienţii de 60 de ani şi mai tineri cu limfom din subtipul MCD au beneficiat de trei ani fără evenimente şi o rată de supravieţuire, per ansamblu, de 100% în tratamentul cu ibrutinib în tandem cu R-CHOP, în comparaţie cu trei ani fără evenimente şi o rată de supravieţuire de 48%, respectiv o rată de trei ani de supravieţuire, per ansamblu, la un procent de 69,6% în cazul tratamentului standard de chimioterapie R-CHOP. Pacienţii mai tineri cu subtipul N1 au avut, de asemenea, rate de trei ani fără evenimente şi o rată de supravieţuire, per ansamblu, de 100% cu ibrutinib în tandem cu R-CHOP, în comparaţie cu trei ani fără evenimente şi o rată de supravieţuire, per ansamblu, de 50% în tratamentul R-CHOP singur.
În plus, faţă de rata de răspuns excepţională în formele MCD şi N1 ale DLBCL, ibrutinib a adus beneficii şi altor pacienţi mai tineri cu DLBCL non-GCB. Sunt necesare mai multe studii pentru a determina dacă subtipul A53 se încadrează în această categorie; acest subtip a rămas nedefinit întrucât cercetătorii n-au beneficiat de date ştiinţifice suficiente pentru a trage vreo concluzie.
Deşi la ora actuală nu sunt disponibile teste care să poată identifica subtipurile MCD şi N1, dr. Staudt a subliniat că identificarea DLBCL non-GCB se face în mod curent.
„Ani de zile am putut oferi acestor pacienţi doar chimioterapie şi rituximab. Acum, sperăm că prin adăugarea ibrutinib la terapia actuală vom putea oferi pacienţilor mai tineri o şansă mai bună de a supravieţui acestui cancer agresiv", a mai spus dr. Staudt.
