Noi cercetări de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center din Statele Unite arată de ce unele medicamente eşuează de cele mai multe ori în studiile clinice pentru tratarea unei forme de leucemie mieloidă acută (AML) şi propun o modalitate pentru a restabili eficacitatea lor.
Aproximativ o treime dintre pacienţii cu AML au o mutaţie în gena FLT3. Genele FLT3 normale produc o enzimă care semnalează celulelor stem din măduva osoasă să crească şi să se refacă.
Atunci când suferă mutaţii, FLT3 provoacă o creştere rapidă a celulelor leucemice, ceea ce duce la rate mai mari de recidivă în urma tratamentului şi, în general, la o supravieţuire mai mică.
Conform autorului studiului. prof. dr. David Young, mutaţia FLT3 în AML este deosebit de sensibilă la o clasă de medicamente din familia inhibitorilor tirozin-kinază (TKIs), aflaţi în centrul atenţiei pentru dezvoltarea unor medicamente. Cu toate acestea, inhibitorii TKIs precum şi alte medicamente eşuează adesea, iar boala recidivează.
Într-o serie de experimente cu linii celulare leucemice umane şi de la şoareci, echipa de la Kimmel Cancer Center a demonstrat că alfa 1 - acid glicoproteină umană (AGP) se leagă de medicament în mod eficient şi împiedică mutaţia FLT3 în timp ce ucide celulele canceroase.
Echipa a tratat liniile celulare mutante FLT3, cultivate în plasmă umană de la donatori sănătoşi sau în condiţii standard de laborator, cu diferite concentraţii de lestaurtinib, TTT-3002 sau midostaurin, un medicament aprobat de Administraţia Alimentelor şi a Medicamentelor (FDA).
Plasma este partea clară a sângelui care conţine proteine şi alţi factori non-celulari. Ei au descoperit că adăugarea de plasmă umană a redus capacitatea TKI de a inhiba FLT3, spre deosebire de componentele sanguine din alte surse. Teste suplimentare au identificat că AGP uman se leagă de cele trei medicamente şi le inhibă capacitatea de a ucide celulele leucemice.
Pentru a demonstra relevanţa clinică a constatărilor, cercetătorii au colectat probe de sânge de la adulţi nou diagnosticaţi cu AML şi au analizat efectul plasmei acestora asupra midostaurinului. În prezenţa inflamaţiei ridicate, cât şi la pacienţii nou diagnosticaţi cu leucemie, nivelurile AGP sunt ridicate.
Aşa cum era de aşteptat, medicamentul a pierdut potenţa în testul de plasmă umană în aceste cazuri.
„Midostaurinul este foarte precis şi puternic şi am văzut o îmbunătăţire de aproximativ 10% a rezultatelor pacienţilor de când FDA a aprobat, în 2017, utilizarea sa la adulţii cu AML, dar nu am reuşit să dăm ‚lovitura câştigătoare‘ pe care o căutam pentru că este legat de AGP", spune doctorul Young.
Într-un alt set de experimente, echipa a arătat că inhibarea proteinelor plasmatice ar putea fi inversată prin adăugarea unui agent care se leagă şi de AGP. Medicamentul mifepriston este cunoscut că se lega de AGP cu o afinitate comparabilă sau chiar mai mare decât cea a celor trei medicamente testate în studiu.
Cercetătorii au efectuat analiza FLT3 cu plasmă proteică umană, midostaurin şi mifepriston. Ei au descoperit că mifepriston a eliberat midostaurinul legat de AGP, restabilindu-i activitatea anti-FLT3. Efectuând testul şi la şoareci, au avut rezultate similare.
„Am vrut să eliberăm suficient midostaurin pentru a permite medicamentului să-şi facă treaba. Dacă administrăm AGP uman şi midostaurin plus mifepriston, ucidem celulele leucemice. Mifepristone acţionează ca o momeală care împiedică midostaurinul să se lege de glicoproteină", explică doctorul Young.
Deşi este nevoie de mai multe teste şi validări, cercetătorii spun că medicamentul mifepriston sau alţi agenţi cu proprietăţi similare de legare de AGP ar putea fi testaţi în studiile clinice viitoare ale terapiilor combinate TKI sau dezvoltaţi ca "momeală" în plasma proteică pentru a creşte eficacitatea terapiilor vizate la nivel molecular.
Screening-ul unei colecţii de aproape 3.000 de medicamente şi compuşi aprobaţi de FDA, de la Biblioteca de medicamente Johns Hopkins a oferit promisiuni tentante în cazul mai multor medicamente care pot funcţiona la fel ca mifepristone pentru a restabili activitatea anti-FLT3 şi care ar putea activa în alte moduri cu terapii TKI.
Studiul preclinic, publicat în septembrie în Blood Cancer Discovery, poate elimina obstacolul farmacologic în dezvoltarea terapiilor orientate molecular pentru AML.
