După şapte ani de cercetări o echipă de la Centrul Naţional de Cercetare a Cancerului din Spania a descoperit cum molecula NGFR conduce întregul proces de metastază timpurie în melanom şi a arătat că blocarea acesteia reduce drastic metastazele la modelele animale. Cercetătorii au reuşit aceste rezultate folosind THX-B, o moleculă testată pentru tratamentul altor patologii, ceea ce va accelera posibila sa utilizare în tratamentul tumorilor şi ar putea duce la dezvoltarea primului tratament pentru combaterea metastazelor încă din stadiu incipient.
Modul în care tumorile îşi manipulează mediul în care se dezvoltă este una dintre marile întrebări la care cercetătorii încearcă să răspundă de ani de zile. „Nu trebuie să ne uităm doar în interiorul tumorii, ci şi în afara ei", a declarat Héctor Peinado. Timp de decenii "pentru a lupta împotriva tumorilor, cercetătorii s-au concentrat pe studierea comportamentului lor intrinsec, dar nu şi pe mediul în care acestea apar", spune cercetătorul, care este şi şeful CNIO's Microenvironment & Metastasis Group, care studiază mecanismele implicate în progresia metastatică, inclusiv modul în care nanoparticulele numite exozomi, care sunt eliberate de tumori, manipulează micromediul tumoral pentru a favoriza metastazele.
Studiul cu participare internaţională publicat săptămâna trecută în revista Nature Cancer descrie modul în care apare acest proces critic pentru progresia melanomului. Exozomii călătoresc la ganglionul santinelă, ganglionul limfatic unde apar iniţial metastazele, iar de aici pregătesc de la distanţă un mediu favorabil pentru metastaze, nişa pre-metastatică. În acest studiu, cercetătorii au observat că molecula NGFR conduce întregul proces.
Oamenii de ştiinţă propun acum NGFR ca nou biomarker în cazul metastazelor melanomului precoce, pentru a defini grupurile de risc şi a prezice metastazele. „Un număr mai mare de celule metastatice care exprimă NGFR în ganglionul limfatic santinelă se corelează cu un prognostic mai rău al bolii", spune Susana Garcia Silva, coautoare a studiului.
Spre deosebire de alte tipuri de cancer de piele, melanomul este una dintre cele mai agresive tumori şi se poate metastaza atunci când leziunea primară este încă foarte mică. În prezent, nu există markeri de predicţie care să anticipeze boala, astfel încât descoperirea unor metode precise pentru diagnosticarea timpurie folosind biomarkerul NGFR ar putea îmbunătăţi prognosticul pacienţilor.
Metastazele sunt cauza a 90% dintre decesele cauzate de cancer. În cele mai multe dintre cazuri, acestea sunt detectate prea târziu. „Dacă putem identifica când anume o tumoră va da metastaze, înainte ca acest lucru să aibă loc, în timpul pregătirii micro-mediului, va fi mai uşor să o tratăm şi să o izolăm", spune Peinado.
Deşi exozomii - nanovezicule eliberate de toate tipurile de celule, inclusiv celulele tumorale - au fost descoperiţi cu mai mult de 30 de ani în urmă, ei nu au fost studiaţi pe scară largă până în ultimii ani. În 2012, Peinado a descoperit mecanismul prin care celulele tumorale eliberează exozomi, care transferă informaţii biologice în micromediul înconjurător pentru a-l instrui şi a promova metastazele chiar înainte ca celulele tumorale să călătorească prin corp. „Până acum câţiva ani, micromediul din jurul tumorilor a fost trecut cu vederea. Acum ştim că această comunicare a tumorilor cu mediul lor local şi cu restul organismului este fundamentală pentru a înţelege cancerul şi complicaţiile sale", declara Peinado în 2015.
Celulele melanomului, la fel ca multe celule din alte tumori, călătoresc şi se răspândesc prin organism în mare parte prin circulaţia sângelui şi prin sistemul limfatic. Aceste celule tumorale circulante se stabilesc în ganglionii limfatici, care acţionează ca un rezervor sau depozit, iar de acolo execută modificările pentru formarea nişei pre-metastatice care va favoriza colonizarea altor organe. „În acest studiu, ne-am concentrat asupra mecanismelor a ceea ce am putea numi primele etape ale metastazelor", explică Peinado.
După şapte ani de analize ample, cercetătorii au descris acum în cercetarea publicată în Nature Cancer cum exozomii eliberaţi de celulele melanomului sunt recrutaţi de celulele endoteliale limfatice din ganglionii limfatici. În aceste celule, exozomii promovează, prin intermediul moleculei NGFR, aderarea celulelor tumorale la ramificarea ulterioară a vasculaturii limfatice, care le va permite să supravieţuiască şi să migreze în alte locuri. „Celulele melanomului secretă exozomi purtători de NGFR pentru a manipula comportamentul celulelor endoteliale limfatice şi pentru a facilita metastazele. Ştiam că celulele melanomului care iniţiază metastaze cresc producţia de NGFR, dar nu se ştia nimic despre un posibil rol al NGFR asupra exozomilor şi efectele sale în afara tumorii", spune Peinado.
După ce a descoperit rolul acestei molecule în dezvoltarea timpurie a metastazelor melanomului, echipa a decis să studieze pe modele de şoareci consecinţele blocării acesteia în timpul împrăştierii cancerului în organism. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au folosit două abordări, una genetică, prin care au eliminat NGFR din exozomi, şi o abordare farmacologică, în care au folosit inhibitorul pentru NFGR THX-B. În ambele cazuri, metastazele au fost reduse drastic, ceea ce ar putea deschide calea către un posibil nou tratament pentru combaterea metastazelor într-un stadiu incipient, când este cel mai probabil să aibă succes.
Inhibitorul THX-B este studiat pentru tratamentul altor boli, cum ar fi retinopatia diabetică, dar eficacitatea sa în tratamentul cancerului nu a fost până acum explorată. În prezent, cercetătorii dezvoltă utilizarea sa pentru aplicarea clinică la pacienţi. Specialişii spun că aceste rezultate ar putea fi aplicate la blocarea metastazelor şi în alte tipuri de tumori care supraexprimă NGFR.
De asemenea, studiul a mai arătat că numărul de celule metastatice care exprimă NGFR în ganglionii limfatici indică progresia bolii la pacienţii cu melanom. „Analiza acestor celule din ganglionii limfatici ar putea servi ca un biomarker important al progresiei bolii şi pentru diagnosticarea precoce“, a conchis Peinado.
