Mutaţiile genei ARID1A sunt prezente în mai mult de 50% dintre carcinoamele ovariene cu celule clare (OCCC), pentru care lipsesc tratamente eficiente.
Oamenii de ştiinţă de la institutul Wistar, din Philadelphia, au descoperit că pierderea funcţiei ARID1A potenţează stresul celular într-o cale de răspuns care stimulează supravieţuirea celulelor canceroase, fâcându-le sensibile în cazul inhibării farmacologice a căii.
Aceste constatări au fost publicate săptămâna aceasta în jurnalul Cancer Research, al Asociaţiei Americane pentru Cercetarea Cancerului, şi indică o nouă oportunitate terapeutică pentru acest tip de cancer ovarian pentru care se caută urgent noi soluţii.
Inactivarea mutaţiilor din gena supresoare tumorală ARID1A sunt factori genetici care duc la apariţia OCCC, care nu răspunde la chimioterapie şi are cel mai rău prognostic dintre toate subtipurile de cancer ovarian.
„Scopul cercetării noastre a fost acela de a descoperi modificările moleculare cauzate de pierderea funcţiei ARID1A, astfel încât să le putem viza în mod specific pentru a realiza terapii eficiente pentru această boală devastatoare. În acest studiu, ne-am concentrat pe un mecanism de răspuns la stres la care tumorile recurg pentru supravieţuire şi am găsit o legătură care oferă o oportunitate terapeutică“, spune autorul principal al studiului, Rugang Zhang, director adjunct al centrului pentru cancer din cadrul institutului Wistar, profesor şi lider al Programului de Imunologie, Micromediu şi Metastaze.
Reticulul endoplasmatic (RE) este o structură celulară care supraveghează producţia de proteine şi adăposteşte mecanisme complexe care sunt gata să provoace un răspuns la stresul cauzat de acumularea de proteine pliate greşit.
Răspunsul RE la stres este frecvent hiperactivat în celulele canceroase, pentru a favoriza supravieţuirea acestora în micromediul lor în condiţii de stres . Prin urmare, inhibarea acestui mecanism a fost explorat ca o abordare terapeutică pentru cancerele cu răspuns RE hiperactiv la stres.
Calea IRE1a/XBP1 este calea majoră de semnalizare implicată în răspunsul RE la stres. Proteina inozitol necesară enzimei alfa (IRE1a) resimte stresul RE şi activează factorul de transcriere X-box prin legarea de proteina 1 (XBP1), ajutând astfel la suprareglarea genelor care rezolvă stresul RE cu scopul de a promova supravieţuirea celulelor.
Profesorul Zhang şi colegii săi au descoperit că ARID1A inhibă calea IRE1a/XBP1 şi, în consecinţă, pierderea funcţiei ARID1A în cancerul ovarian provoacă o activare crescută a căii, creând o dependenţă a celulelor canceroase de suprareglarea IRE1a-XBP1.
S-a dovedit că tratamentul celulelor canceroase ovariene care nu exprimă ARID1A cu inhibitorul B-I09 IRE1 selectiv a cauzat moartea celulelor ca urmare a stresului RE nerezolvat.
„În unele cazuri, mecanismele pe care celulele canceroase le exploatează în avantajul lor le fac, de asemenea, vulnerabile, deoarece devin dependente de anumite căi. Dacă putem găsi modalităţi de a bloca aceste căi, este posibil să le putem folosi ca puncte slabe pentru uciderea cancerului", spune profesorul Zhang.
Foarte important, această observaţie a fost confirmată in vivo (experimente realizate într-un organ, sau pe un ţesut al unui organism viu), când tratamentul B-I09 a redus solicitarea tumorii şi a îmbunătăţit supravieţuirea la cobaii cu tumori ovariene inactivate ARID1A.
Mecanismul prin care micromediul tumoral promovează rezistenţa terapeutică permite celulelor canceroase să scape de efectele tratamentelor cu un singur agent, iar strategiile combinate oferă o soluţie pentru această provocare majoră.
Prin urmare, cercetătorii au testat combinaţia dintre inhibarea IRE1a cu inhibitori de histonă deacetilază 6 (HDAC6), care este, de asemenea, eficientă împotriva cancerelor mutante ARID1A.
Deoarece HDAC6 a reglat degradarea proteinelor pliate greşit, echipa a emis ipoteza că cele două tratamente pot acţiona în sinergie pentru a suprima cancerele mutante ARID1A.
Descoperirea sugerează că inhibarea farmacologică a căii IRE1a/XBP1 a răspunsului RE la stres, singură sau în combinaţie cu inhibarea HDAC6, reprezintă o potenţială strategie terapeutică pentru cancerele cu mutaţii ARID1A.
