O genă care sintetizează o proteină numită kinaza limfomului anaplastic, implicată în creşterea celulelor - ALK - este factorul determinant al mai multor tipuri de cancer, inclusiv neuroblastom pediatric, limfoame cu celule B şi tumori miofibroblaste. Ani de zile cercetătorii au încercat să afle care este rolul acestei molecule în organism şi cu ce alte molecule interacţionează, în eforturile de a găsi noi tratamente ţintite. Acum, două studii conduse de cercetători de la Yale şi publicate săptămâna trecută în Nature, dezvăluie structura acestei molecule, deschizând noi căi pentru dezvoltarea unor tratamente pentru cancer.
Molecula ALK este un receptor - o proteină din membrana celulelor ce răspunde la alte molecule care se leagă de ea - localizat în principal în creier (hipotalamus) şi în sistemul nervos central. Timp de decenii a fost descris ca un „receptor orfan“, deoarece ligandul său - substanţa de care se leagă şi care îl activează - a fost necunoscut până când cercetători de la Yale au rezolvat misterul în 2015. Descoperirea a contribuit atunci la înţelegerea ALK şi a rolului său în organism.
Acum, descoperirea structurii sale reprezintă un alt salt înainte, spun cercetătorii.
„Pentru a putea ţinti un astfel de receptor într-un tratament, trebuie să aflăm cum să-l blocăm şi cum să-l stimulăm, şi nu putem face acest lucru fără a-i cunoaşte structura", a declarat Joseph Schlessinger, profesorul de farmacologie şi preşedintele Departamentului de Farmacologie de la Yale.
Receptorii sunt modul prin care organismul trimite semnale sau mesaje anumitor celule şi ţesuturi. Ei răspund unor substanţe specifice, liganzii lor, care, odată legaţi de receptor, facilitează activarea sau dezactivarea acestora, acţiune care are un impact asupra celulei pe care se află localizat receptorul.
În cadrul studiului, echipa de la Institutul de Biologie a Cancerului a folosit cristalografia cu raze X pentru a identifica porţiunea din ALK care se leagă de alte molecule, ceea ce le-a permis să vizualizeze structura receptorului.
Cercetătorii spun că structura sa este foarte neobişnuită, întrucât o parte cheie a receptorului nu a mai fost văzută niciodată până acum într-o proteină umană. „A fost cu adevărat foarte, foarte surprinzător", a declarat Daryl Klein, profesor asistent de farmacologie şi autorul principal al primului studiu. Porţiunea care i-a surprins pe cercetători este o parte extrem de rigidă şi stabilă a receptorului, alcătuită din lanţuri de glicină - un aminoacid, un bloc de proteine - şi joacă un rol cheie în locul pe care-l ocupă ALK în membrana celulară. Klein spune că mutaţiile care au loc în această porţiune a receptorului sunt legate de cancer. Descoperirea rolulului şi funcţiei acestor mutaţii în structura receptorului este esenţială pentru înţelegerea modului în care aceste mutaţii duc la cancer.
Echipa de cercetare a putut observa modul în care ALK se activează după legarea de ligandul său. Mai exact, au descoperit că doi receptori ALK se leagă de ligand, fiecare la capătul opus al acestuia. O astfel de îmbinare a două molecule este cunoscută sub numele de dimer. Odată ce două molecule de ALK se cuplează pentru a forma un dimer, receptorii se activează.
Descoperirea i-a făcut pe cercetători să se întrebe cum ar putea dezactiva receptorul atunci când el este activat deşi nu ar trebui să fie, ca în cazul apariţiei cancerului.
Folosind doi anticorpi cunoscuţi că interacţionează cu ALK, echipa a reuşit să facă exact acest lucru, observând modul în care anticorpii - furnizaţi de compania Celldex Therapeutics din New Haven - au reuşit să perturbe funcţia ALK. Unul a împiedicat ligandul să se lege de ALK, iar celălalt a împiedicat procesul de dimerizare, când cei doi receptori ALK se unesc şi se activezază.
Aceste descoperiri oferă informaţii importante în perspectiva dezvoltării unor tratamente pentru cancer, a spus Klein. Echipa sa lucrează acum pentru a valorifica această nouă structură descoperită, cu scopul de a crea noi terapii. „Acum ştim exact unde vrem să ţintim pentru a preveni activarea", a spus Klein.
Cel de-al doilea studiu realizat separat şi efectuat de laboratorul profesorului Schlessinger împreună cu specialişti ai Spitalului de Cercetare pentru Copii St. Jude, a folosit metode suplimentare pentru evaluarea structurii receptorului ALK. Prin cristalografia cu raze X, microscopia electronică criogenică şi spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară - RMN, cercetătorii au descoperit detaliile atomice ale genei ALK şi modul în care această moleculă este activată de liganzii săi naturali.
Folosind aceste tehnici, echipa a ajuns la aceleaşi concluzii ca în studiul prof. Klein, respectiv că ALK are o structură neobişnuită cu caracteristici unice care nu au mai fost văzute în alţi receptori din aceeaşi familie. Chiar şi poziţionarea sa în membrana celulară iese în evidenţă faţă de cazul altor receptori.
„Receptorul se află pe suprafaţa celulei. Nu stă perpendicular pe celulă ca în cazul majorităţii receptorilor", a spus Schlessinger.
Această poziţionare, spune cercetătorul, îi permite ligandului să interacţioneze în acelaşi timp atât cu receptorul cât şi cu suprafaţa celulei. „Acest lucru nu a mai fost văzut înainte în nicio interacţiune ligand-receptor", a precizat el.
Înţelegând structura receptorului ALK, Schlessinger face cercetări acum asupra ligandului acestuia. „Nu ştim nimic despre cum funcţionează. Dar, la fel ca receptorul său, ar putea juca, de asemenea, un rol în cancer. Mai mult, ar putea juca un rol în bolile metabolice şi în modul în care aceste procese sunt conectate", spune cercetătorul.
Pe lângă dezvoltarea unui tratament, echipa lui Klein lucrează, de asemenea, la înţelegerea modului în care mutaţiile în ALK duc la cancer. De asemenea, cercetătorul vrea să afle acum de ce ligandul ALK nu este acelaşi la vertebrate şi nevertebrate.
„De ce există liganzi diferiţi la nevertebrate şi vertebrate, în timp ce receptorul este în mare parte acelaşi? Trebuie să fi existat o presiune evolutivă enormă pentru a o face de la zero la vertebrate – cred că aici se află o mare parte din poveste. Răspunsul va dezvălui ceva destul de interesant", a mai spus Klein.
