Cancerul colorectal va provoca decesul a 53.000 de persoane în Statele Unite numai în acest an, conform estimărilor. La fel ca în cazul majorităţii cancerelor, această boală are un grad ridicat de mortalitate atunci când metastazează. Cel mai eficient mod de a controla acest tip de cancer ar fi un medicament care să vizeze metastazele în sine şi să oprească celulele canceroase să se răspândească în tot corpul şi să producă tumori secundare.
Un nou studiu efectuat de o echipă de specialişti de la Rockefeller University a identificat o moleculă mică care ar putea fi administrată, în viitor, alături de chimioterapiile standard pentru a preveni metastazele cancerului colorectal. Cercetarea, publicată pe 6 octombrie în Science Advances, a demonstrat pe şoareci modul în care compusul, numit RGX-202, opreşte o cale importantă de aprovizionare cu energie a celulelor canceroase determinând moartea acestora şi micşorarea tumorilor.
Constatările au condus deja la un studiu clinic la om şi poate da naştere în cele din urmă la o terapie nouă, care ar creşte rata de supravieţuire pentru mai multe tipuri de cancer gastro-intestinal.
„Cancerul colorectal este una dintre principalele cauze ale mortalităţii legate de cancer. Am găsit o cale critică care promovează metastazele cancerului colorectal şi un nou terapeutic care pare s-o inhibe", explică Sohail Tavazoie, şeful laboratorului de biologie a sistemelor cancerului de la Rockefeller University.
Încă din 2016, cercetătorii din laboratorul lui Tavazoie au observat că celulele canceroase colorectale au dezvoltat o strategie ingenioasă pentru a supravieţui în condiţiile unui mediu sărac în oxigen. Tumorile produceau în masă, în celulele lor, o enzimă unică pe care o pompau în spaţiul extracelular. Acolo, enzima convertea metabolitul creatinei (abundentă în afara celulelor) în fosfocreatină, pe care celulele canceroase o importau înapoi în membranele lor.
Celulele canceroase fabricau astfel şi stocau fosfocreatină, o altă sursă de energie.
Acest fapt s-a dovedit interesant pentru echipa de cercetători, pentru că fosfocreatina este exact ceea ce o tumoră are nevoie pentru a supravieţui şi prospera. Fosfocreatina este bogată în energie şi este stocată în muşchii sănătoşi asigurând cantitatea suficientă de energie de rezervă necesară proceselor metabolice cheie aşa încât acestea să se desfăşoare fără probleme. Ea este, de asemenea, unul dintre puţinii compuşi pe care celulele îl pot folosi pentru a produce energie în absenţa oxigenului. Pentru cancerele gastro-intestinale hipoxice notorii, fosfocreatina este indispensabilă.
Tavazoie şi colegii săi au descoperit în cercetările ulterioare axa centrală a întregului proces de stocare a energiei. Astfel, SLC6A8, un canal încorporat în membrana celulară, funcţionează ca o poartă de intrare pentru fosfocreatina şi creatină.
„Am emis ipoteza că, dacă am inhiba acest canal, ratele de metastază ar scădea pentru că celulele canceroase nu ar mai putea importa fosfocreatina", explică prof. Tavazoie.
Mai multe laboratoare au testat teoria lui Tavazoie şi, într-adevăr, studiile ulterioare au confirmat că această cale, construită în jurul unui singur canal de transport, a influenţat probabil creşterea şi metastazele multor tipuri de cancer, de la cancerul de sân la cancerul pancreatic.
Prof. Tavazoie şi colegii săi au decis să se concentreze în continuare pe cancerul colorectal şi au început să caute molecule care semănau suficient cu fosfocreatina pentru a păcăli astfel canalul să se lege de celulele ’impostoare‘. Şi astfel echipa a identificat molecula mică RGX-202, pe care compania biofarmaceutică Inspirna a dezvoltat-o în într-un puternic candidat de medicament oral.
Conform cercetărilor, RGX-202 a redus creşterea tumorii cancerului colorectal la toată linia de şoareci, cu impact chiar în tumorile cu mutaţii considerate netratabile cu terapiile cunoscute. În modelele de şoareci, molecula mică a împiedicat şi metastazele la ficat şi a funcţionat bine alături de chimioterapie, lucrând împreună cu medicamentele existente pentru a învinge tumorile spinale.
Încurajaţi de aceste rezultate, oamenii de ştiinţă şi clinicienii de la mai multe instituţii, împreună cu cercetătorii de la Inspirna, au început un studiu de fază 1 la om cu cancer colorectal în stadiu avansat.
„Studiul a demonstrat că acest compus este sigur şi modifică metabolismul creatinei la om, la fel cum a făcut-o la şoareci. Am observat, de asemenea, îmbunătăţiri în rezultatele pacienului, ceea ce sugerează că ar trebui să testăm compusul în studii clinice suplimentare", spune Tavazoie.
Specialiştii speră ca studiile viitoare să găsească răspunsul la o întrebare presantă, respectiv cum anume inhibă RGX-202 canalul.
„O explicaţie simplă ar fi că intră în canalul de transport şi îl înfundă, dar nu ştim cum funcţionează mecanic acest lucru. Tot ce ştim este că, atunci când introducem această moleculă mică ce imită creatina canalul este afectat", spune Tavazoie.
Pentru pasul următor Tavazoie şi colegii săi intenţionează să iniţieze anul viitor studiul de fază 2, în care pacienţii cu cancer colorectal metastatic ale căror cancere au progresat după chimioterapia din prima fază vor primi RGX-202 alături de chimioterapia convenţională. Cercetătorii speră că în cele din urmă terapia se va dovedin capabilă să prevină apariţia metastazelor.
„Scopul nostru final este să prevenim, nu doar să tratăm recidiva", mai spune Tavazoie.
