În urmă cu un deceniu, odată cu cercetările legate de secvenţierea genomului, oamenii de ştiinţă au aflat că aproximativ 50% din cancerele umane sunt legate de mutaţii ale reglatorilor epigenetici, care controlează activitatea genelor. Acum, o echipă de cercetători a dezvoltat o moleculă cu proprietăţi terapeutice care poate contracara efectele mutaţiilor reglatorilor epigenetici, responsabili pentru diferite cancere inclusiv limfom.
În celulele sănătoase, reglatorii epigenetici joacă un rol esenţial pentru activarea şi oprirea activităţii sutelor de gene care orchestrează perfect dezvoltarea normală a organismului.
EZH2, unul dintre aceşti reglatori epigenetici, controlează inactivarea temporară a unor gene specifice pentru a permite maturizarea celulelor imune. În unele cazuri însă, mutaţii ale EZH2 pot persista în reprimarea acestor gene, împiedicând astfel dezvoltarea normală a celulelor imune şi transformându-le, în cele din urmă, în tumori maligne canceroase.
Vestea bună, spun specialiştii, este că, spre deosebire de multe alte tipuri de mutaţii, cele ale reglatorilor epigenetici care cauzează cancer sunt potenţial reversibile cu ajutorul anumitor medicamente. Ţinând cont de această perspectivă, o echipă de cercetare din cadrul Universităţii Southern California condusă de cercetătoarea Junghyun L. Suh a proiectat o moleculă-medicament pentru a inversa represiunea genetică exercitată de EZH2, care cauzează cancer.
Pentru început, Suh şi colegii ei au luat în considerare mecanismul prin care EZH2 controlează reprimarea genetică. În acest proces, EZH2 acţionează ca „scriitor“, marcând genele care urmează să fie reprimate. Un al doilea reglator epigenetic numit CBX8 serveşte ca „cititor", el având rolul de a interpreta marcajul de represie proces în care recrutează mecanisme suplimentare de reglare care însă dezactivează complet genele.
Ca şi EZH2, CBX8 pare a fi la fel de important în proliferarea celulelor canceroase, dar este mai puţin important pentru funcţia celulelor sănătoase. Astfel, medicamente care să ţintească CBX8 ar trebui să aibă mai puţine efecte toxice secundare asupra celulelor sănătoase în corpul pacientului.
Pentru a viza în mod specific CBX8, cercetătorii au proiectat mai întâi celule stem de şoareci în care au putut monitoriza cu uşurinţă un număr mare de molecule-medicament. Celulele stem proiectate au urmărit citirea de către CBX8 a marcajelor depuse de EZH2 pe gena care codifică proteina verde fluorescentă (GFP). Când celulele stem au indicat activarea fluorescenţei, oamenii de ştiinţă au ştiut că o moleculă-medicamentului a împiedicat cu succes ca CBX8 să citească semnele represive.
Cercetătorii au creat apoi mai multe iteraţii ale moleculelor-medicament care vizau CBX8. Ei au luat în considerare structura proteică complexă a CBX, precum şi modul în care se leagă de ADN şi citeşte marcajul represiv. Când au reuşit să sintetizeze o moleculă puternică care a funcţionat bine în celulele proiectate pentru şoareci, au trecut la testarea acesteia pe celule umane canceroase.
„Când am expus limfomul uman şi celulele canceroase colorectale la noua moleculă-medicament pe care am sintetizat-o în laborator, celulele maligne au încetat să mai prolifereze şi au început să se comporte mai mult ca celulele sănătoase", explică co-autorul studiului, Oliver Bell, profesor asistent de biochimie în medicina moleculară şi biologie cu celule stem în medicină regenerativă la Şcoala de Medicină Keck din USC.
„Molecula noastră care a ţintit CBX8 are cel mai puternic efect pe care l-am văzut până acum legat de blocarea funcţiei de citire a marcajului (EZH2). Putem explora terapii aferente acestei descoperiri, şi putem înţelege mai bine acum reglarea epigenetică în dezvoltarea normală a organismului uman", completează co-autorul cercetării, prof. Stephen V. Frye, co-director al Centrului pentru Biologie Chimică Integrativă şi Descoperirea Medicamentelor de la Universitatea din Carolina de Nord.
Detaliile cercetării au fost publicate pe 28 octombrie, în Cell Chemical Biology.
