Un studiu condus de spitalul pentru copii Sf. Jude, din Statele Unite, documentează pentru prima oară modul în care un transpozon, o secvenţă de ADN cromozomal care poate „sări“, se poate mişca dintr-o poziţie în alta, în genomul unei celule, îşi poate ceda promotorul pentru a conduce expresia unei oncogene.
Transpozonii, sau „genele săritoare“ cum mai sunt numiţi, sunt resturi de ADN necodificat care pot provoca mutaţii dăunătoare prin modificarea secvenţei genetice a cromozomilor.
Aceste secvenţe repetitive mobile, dispersate în întregul genom, reprezintă aproximativ 17% din genomul uman. Singurii transpozoni autonomi activi la om sunt retrotranspozonii de clasă 1 (element intercalat lung-1, LINE-1 sau L1).
Genomul uman conţine în medie aproximativ 80-100 de L1. Aceste elemente transpozabile (TE), sunt capabile să „sară“ (retrotranspoziţie), în celulele germinale, embrionare şi tumorale.
La fel ca majoritatea genelor umane, L1 au segmente de ADN care reglează expresia genelor necesare pentru retrotranspoziţie. Un astfel de element de reglare se numeşte promotor şi iniţiază expresia genelor într-un anumit loc.
În recentul studiu, oamenii de ştiinţă au descoperit că retrotranspoziţia L1 a oferit un promotor activ oncogenei FOXR2, care a dus la supraexpresia proteinelor FOXR2 şi, în cele din urmă, la cancer.
„Mecanismul prin care L1 cedează promotorul este în întregime inedit. Studiul nostru deschide drumul pentru noi cercetări care să investigheze acest mecanism implicat în iniţierea cancerului şi a altor boli“, a declarat co-autorul corespondent Jinghui Zhang, preşedintele departamentului de biologie computaţională de la spitalul St. Jude.
Cercetarea a început de la cazul unui pacient cu cancer pediatric care a ajuns la clinică cu un gliom de grad înalt. Clinicienii şi oamenii de ştiinţă se străduiesc să găsească cauza care stă la baza glioamelor de grad înalt, întrucât acestea sunt cancere cerebrale agresive, adesea rezistente la tratament.
În mod normal, patologii se uită după un anumit tip de modificare chimică a ADN-ului, numită metilare, care reprezintă standardul de aur pentru clasificarea tumorilor cerebrale, pe care o compară apoi cu examenul histopatologic, pentru a clasifica tipul de cancer.
Această clasificare ajută ulterior la ghidarea tratamentelor. În acest caz, modelul procesului de metilare şi examenul histopatologic nu s-au potrivit, astfel încât tumora a rămas neclasificată.
„Din perspectiva patologiei clinice, tumora arăta ca un gliom de grad înalt, dar prezenta profilul de metilare al unei tumori embrionare a sistemului nervos central cu activare a FOXR2, ceea ce este foarte rar. Asta ne-a determinat să studiem această tumoră, deoarece sugerează că o expresie ridicat a FOXR2 este evenimentul conducător“, a explicat dr. Jason Chiang, de la departamentul de patologie al spitalului St. Jude.
Cercetătorii au fost intrigaţi de nepotrivirea pe care a prezentat-o mostra studiată, în special de expresia FOXR2.
FOXR2 este un tip de proteină numită factor de transcriere, care se leagă de ADN şi modifică expresia altor gene. În cazul descris, părea probabil că supraexprimarea FOXR2 conduce cancerul, dar cercetătorii au vrut să afle ce a cauzat supraexprimarea acestei proteine.
Folosind algoritmii de calcul disponibili, echipa nu a reuşit să identifice ce a dus la activarea acestei proteine. Atunci, cercetătorii au analizat mai atent datele secvenţei de ADN.
Se ştie despre retrotranspozonii L1 că pot conduce cancerul atunci când retrotranspoziţia lor perturbă funcţiile genetice normale, cum ar fi expresia supresorilor tumorali.
Cu toate acestea, înainte de acest studiu, nu au existat rapoarte ştiinţifice care să descrie capacitatea L1 de a ceda promotori care să conducă expresia oncogenelor, întrucât, în mod normal, regiunea promotoare se pierde în timpul retrotranspoziţiei într-o nouă regiune a ADN-ului.
Analizând datele algoritmilor standard de cartografiere cercetătorii au recunoscut modelul ADN al L1 în componenţa genei FOXR2, respectiv semnele unui element de reglare L1.
Ca să poată descifra structura L1 retrotranspusă în FOXR2, cercetătorii au folosit o tehnică specială care secvenţiază regiuni mai lungi de ADN.
Oamenii de ştiinţă au folosit probe obţinute de-a lungul timpului pentru a afla când a avut loc retrotranspoziţia în timpul dezvoltării tumorii.
Ei au descoperit că donarea promotorului L1 a avut loc înainte de alte mutaţii asociate cancerului, şi au concluzionat că evenimentul a fost probabil cel care a cauzat cancerul.
Întrucât elementele de reglare L1 nu au fost niciodată suspectate că ar putea fi implicate în geneza tumorilor, nu au fost introduse în algoritmii de calcul existenţi şi din această cauză nu au putut detecta un astfel de eveniment.
A fost nevoie de o minte umană pentru a vedea şi înţelege modelul pentru prima dată, au spus specialiştii.
„Oamenii de ştiinţă trebuie să fie atenţi la toate posibilităţile şi să nu excludă informaţii crezând că sunt gunoi. Uneori aurul este în gunoi“, a mai spus medicul.
Studiul a fost publicat recent în Acta Neuropathologica.
