Proteina RNF5 joacă un rol neobişnuit în leucemia mieloidă acută (LMA), cel mai frecvent tip de leucemie acută, şi este necesară pentru creşterea şi dezvoltarea celulelor LMA, arată un studiu condus de oamenii de ştiinţă de la Sanford Burnham Prebys din California.
Spre deosebire de rolul său aşteptat, de marcare a proteinelor aberante pentru distrugerea acestora, cercetătorii au observat că RNF5 se leagă cu o a doua proteină celulară numită RBBP4 pentru a controla expresia genelor implicate în LMA.
"Celulele LMA sunt foarte dependente de proteina RNF5. Dacă o inhibăm, celulele LMA nu mai supravieţuiesc. De asemenea, putem folosi nivelurile RNF5 pentru a împărţi pacienţii pentru tratamente specifice. De exemplu, dacă pacienţii cu LMA au niveluri scăzute de RNF5 sau RBBP4, aceştia răspund mai bine la inhibitorii HDAC, care sunt tratamente ţintite utilizate deja în clinică", spune autorul principal al lucrării, dr. Ze'ev Ronai, director al centrului de cancer NCI de la Sanford Burnham Prebys.
Laboratorul Ronai studiază RNF5 de aproximativ zece ani, în special în cancerele de sân şi de piele. Cercetătorii de aici au devenit curioşi cu privire la rolul proteinei în LMA, deoarece pacienţii cu această formă de leucemie, care au niveluri ridicate de RNF5, au adesea un răspuns slab la tratamente.
În acest studiu, laboratorul Ronai a lucrat îndeaproape cu clinicienii de la Scripps MD Anderson din La Jolla, campusul Rambam de îngrijire a sănătăţii din Israel şi alţi oameni de ştiinţă de frunte pentru a genera constatările.
În mod normal, proteina RNF5 (o ligază ubiquitină), ajută la marcarea altor proteine cu scopul de a le distruge. De această dată, cercetarea a constatat că RNF5 preia o abilitate diferită în celulele LMA, respectiv parteneriatul cu regulatorul epigenetic RBBP4. În loc să o degradeze, RNF5 modifică RBBP4 astfel încât să controleze exprimarea genelor asociate cu creşterea LMA.
„A fost destul de surprinzător pentru noi să vedem că ligaza ubiquitină reglează de fapt transcrierea genelor în LMA. Ubiquitina îmbunătăţeşte recrutarea acestui regulator epigenetic pentru a ţinti genele. Când în celule nu există RNF5 avem un procent mai scăzut de RBBP4 pentru ţintirea genelor, ceea ce duce la creşterea expresiei lor, şi acest lucru inhibă creşterea LMA", spune doctorul Ali Khateb, cercetător postdoctoral în laboratorul Ronai şi principalul autor al lucrării.
Echipa sa a continuat să acumuleze dovezi că RNF5 şi RBBP4 lucrează împreună pentru a controla LMA. Analizând probele pacienţilor din SUA şi Israel, cercetătorii au confirmat că pacienţii cu niveluri ridicate de RNF5 au prognostic slab. Ei au arătat, de asemenea, că animalele injectate cu celule care sunt inhibate pentru RNF5 au o întârziere în dezvoltarea leucemiei şi o supravieţuire mai lungă. Mai mult, inhibarea RBBP4 a produs aceleaşi rezultate.
Aceste constatări ar putea avea mai multe ramificaţii terapeutice. Inhibarea RNF5 ar putea eficientiza terapiile ţintite existente.
Atunci când RNF5 sau RBBP4 sunt inhibate, celulele LMA devin super sensibile la inhibitorii HDAC spun cercetătorii. Astfel, ei cred că pacienţii cu niveluri mai scăzute de RNF5 sau RBBP4 vor răspunde probabil mai bine la inhibitorii HDAC.
„Este posibil să putem identifica pacienţii cu LMA care vor răspunde la aceste tratamente pe baza expresiei lor RNF5 sau RBBP4", crede doctorul Ali Khateb.
Aceste constatări, publicate recent în Nature Communications, au implicaţii importante pentru îmbunătăţirea rezultatelor pacienţilor cu LMA.
