O echipă de oameni de ştiinţă americani a dezvoltat un compus care abordează într-un mod nou, o cauză genetică a sclerozei laterale amiotrofice (SLA) şi a demenţei.
O echipă de la universitatea din Florida (UF) Scripps Biomedical Research a dezvoltat un potenţial medicament pentru o cauză principală a sclerozei laterale amiotrofice şi demenţei, care funcţionează prin vizarea ARN-ului, respectiv prin eliminarea segmentelor de ARN care cauzează boala.
Compusul a restabilit, în laborator, sănătatea neuronilor şi a salvat şoarecii care prezentau boala.
Potenţialul medicament este descris în studiul publicat luni, în revista ştiinţifică Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS.
Tratamentul este conceput pentru a fi administrat sub formă de medicament cu administrare orală sau injecţie, a declarat inventatorul principal, profesorul Matthew Disney, preşedintele departamentului de chimie UF Scripps.
Experimentele au arătat că acest compus este suficient de mic pentru a traversa bariera hematoencefalică, un obstacol pe care alte abordări nu au reuşit să îl înlăture, a precizat profesorul Disney.
Scleroza laterală amiotrofică distruge progresiv neuronii care controlează muşchii, ducând la agravarea pierderii musculare şi în cele din urmă la moarte.
Cauza principală a SLA genetice (moştenite), este o mutaţie denumită C9orf72 („C9 cadru de citire deschis C9 72” – open reading frame: secvenţe de ADN între codonii de pornire şi de oprire).
Aceeaşi mutaţie duce şi la o formă de demenţă frontotemporală, o boală a creierului care provoacă micşorarea lobilor frontali şi temporali ai creierului, ducând la modificări ale personalităţii, comportamentului şi vorbirii, şi în cele din urmă la moarte.
Mutaţia C9orf72 prezintă o repetare extinsă a şase „litere” de cod genetic, GGGGCC, pe cromozomul 9, care poate fi duplicat între 65 şi zeci de mii de ori.
Când această porţiune mutantă întinsă de ARN este prezentă, are ca rezultat producerea de proteine toxice care îmbolnăvesc şi în cele din urmă ucid neuronii afectaţi.
Compusul dezvoltat de laboratorul prefesorului Disney vizează ARN-ul care poartă acele instrucţiuni genetice, împiedicând astfel acumularea proteinelor toxice în celule.
„Compusul funcţionează prin utilizarea şi legarea de procesele celulare naturale care alertează maşinile de degradare ale celulei pentru a-l elimina ca deşeu acel ARN care provoacă bolile”, a explicat profesorul Disney
.Această abordare ar putea funcţiona şi pentru alte boli neurologice netratabile în care ARN-ul toxic joacă un rol, a adăugat el.
„Agentul a fost identificat printr-un screening de amploare al compuşilor din biblioteca Calibr, de la Scripps Research, care este compus din 11.000 de molecule asemănătoare medicamentelor”, a precizat prima autoare a lucrării, Jessica Bush, studentă în cadrul Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences, de la UF Scripps, care lucrează în laboratorul profesorului Disney.
Din screeningul iniţial, echipa a identificat 69 de compuşi care au inhibat translaţia mutaţiei toxice C9. Apoi, cercetătorii au rafinat în continuare compuşii prin eliminarea celor care nu puteau traversa bariera hemato-encefalică pe baza dimensiunii, greutăţii, structurii şi a altor factori.
Echipa a identificat 16 compuşi candidaţi, dintre care unul a fost selectat pentru o rafinare suplimentară pe baza potenţei şi simplităţii sale structurale.
„Compusul 1 se leagă selectiv şi avid de ARN-ul toxic, forţându-l să fie degradat de propriile procese naturale ale corpului, au arătat testele efectuate pe neuroni derivaţi de la pacienţii cu SLA şi modele in vivo”, a spus Bush.
Un număr de pacienţi trataţi pentru SLA la laboratorul de cercetare neurodegenerativă a facultăţii de medicină a universităţii Johns Hopkins au donat mostre de piele pentru scopuri de cercetare.
Aceste celule ale pielii au fost transformate genetic în celule stem, după care echipa condusă de profesorul Disney a tratat celulele timp de câteva luni pentru a le transforma în neuroni.
„Patru celule diferite ale pacienţilor au fost utilizate pentru evaluare, şi toate au arătat o reducere dependentă de doză a markerilor ALS cunoscuţi, fără a avea efecte în afara ţintei”, a explicat Bush.
Oamenii de ştiinţă au testat compusul şi pe şoareci crescuţi pentru a purta mutaţia C9orf72 şi are prezentau comportamente şi markeri de sânge tipici pentru ALS.
Şoarecii au fost trataţi zilnic timp de două săptămâni, dupa care animalele au prezentat markeri semnificativ reduşi pentru boală şi o îmbunătăţire a sănătăţii.
În continuare, cercetătorii vor studia efectele compusului asupra sănătăţii celulare şi asupra modelelor de rozătoare cu C9 ALS, a precizat profesorul Disney. Dovezile de până acum arată că această abordare reprezintă un progres notabil în domeniul descoperirii medicamentelor ARN, a spus el.
„Arătăm pentru prima dată că putem produce molecule care pătrund în creier şi care elimină produsele genice toxice”, a declarat profesorul Disney.
„Faptul că am subliniat acest lucru în SLA arată că abordarea ar putea fi aplicată şi altor afecţiuni neurologice, inclusiv boala Huntington, formelor de distrofie musculară şi altele”, a mai precizat profesorul.
