Celulele canceroase proliferează în ciuda metodelor diverse care induc stresul celular, de la privarea de oxigen la chimioterapie, care ar ucide orice altă celulă obişnuită. Acum, o nouă descoperire le oferă cercetătorilor informaţii preţioase despre cum ar putea să le distrugă, folosind activitatea unui receptor de estrogen. Descoperirea oferă de asemenea indicii şi pentru cum s-ar putea rezolva rezistenţa la terapii, cum ar fi cea cu tamoxifen utilizat în mai multe tipuri de cancer de sân.
O echipă de cercetători de la universitatea UCSF, din San Francisco, California, a reuşit să-şi facă o idee asupra modului în care ar putea opri proliferarea celulelor canceroase folosind activitatea în aval a unui receptor puternic de estrogen.
Receptorii estrogenici alfa (ERα) sunt responsabili pentru mai mult de 70% dintre cancerele de sân. În noua cercetare publicată pe 23 septembrie în Cell specialiştii au descoperit că, pe lângă activitatea lor binecunoscută în nucleu, receptorii estrogenici pot ajuta şi celulele maligne să depăşească mecanismele anti-cancer înnăscute şi să dezvolte rezistenţă la tratament.
În nucleu, ERα reglează conversia ADN-ului în ARN mesager (ARNm), un proces cunoscut sub numele de transcriere. Odată format, firul ARNm călătoreşte din nucleu în citoplasmă unde instruieşte ribozomii să facă proteine, proces cunoscut sub numele de traducere.
Spre surprinderea lor, cercetătorii au descoperit că ERα joacă un rol şi în acest proces prin legarea de ARNm-ul nou format.
„Funcţia centrată pe ARN a receptorului pentru estrogen a fost până acum necunoscută, dincolo de rolul său bine stabilit ca factor de transcriere şi este posibil să fi sprijinit pe furiş progresia cancerului", spune dr. urolog Yichen Xu, cercetător postdoctoral la UCSF.
Folosind liniile celulare de cancer de sân, echipa de cercetare a văzut cum ERα tinde să se lege de ARN-uri, în special de ARN-uri mesagere, implicate în progresia cancerului. Unele dintre aceste ARNm-uri împiedică celulele să se auto-distrugă atunci când acumulează prea multe mutaţii dăunătoare. Altele ajută celulele canceroase să prolifereze în condiţii extrem de dificile, cum ar fi lipsa de oxigen sau de nutrienţi şi să se sustragă intervenţiilor terapeutice.
„Celulele canceroase sunt expuse în mod constant la stres celular şi s-au învăţat să trăiască cu el. Mulţi compuşi utilizaţi pentru a ucide cancerul induc stres în celulele canceroase, şi cele mai multe dintre cacestea mor. Dar unele reuşesc să găsească o modalitate de a ocoli stresul indus de terapie", spune autorul principal al studiului, dr. Davide Ruggero, profesor de urologie şi Helen Diller Family Endowed Chair in Basic Research la UCSF.
Terapiile endocrine, cum ar fi cele cu tamoxifen, blochează activitatea de transcriere a ERα în nucleul unei celule canceroase. Deşi poate fi extrem de eficient la început pentru majoritatea pacienţilor cu cancer de sân ERα-pozitiv, un număr semnificativ de pacienţi dezvoltă rezistenţă la medicament.
Pentru a înţelege rolul ERα în acest sens, echipa de cercetători a analizat celulele canceroase de la 14 pacienţi diagnosticaţi cu cancer de sân ERα pozitiv şi a constatat că aceştia au niveluri ridicate de ţinte ARNm ERα.
Apoi au făcut experimente cu linii celulare de cancer de sân care au dobândit rezistenţă la tamoxifen, atât în culturile de ţesuturi, cât şi în modele xenograft implantate subcutanat la şoareci.
Ei au observat că inhibarea activităţii de legare a ARN-ului ERα a restabilit la şoareci potenţa tamoxifenului împotriva tumorilor. De asemenea, a sensibilizat celulele din culturi la stres şi apoptoză.
O mai bună înţelegere a numeroaselor funcţii ale receptorilor estrogenici alfa ar putea ajuta la optimizarea tratamentelor actuale, inclusiv al tamoxifenului, precum şi la atingerea unor noi ţinte terapeutice.
Compuşii care vizează tratamentul multidisciplinar al cancerului sunt deja în clinică şi pot fi acum testaţi pentru eficacitate împotriva cancerelor de sân asociate cu expresia ERα.
Specialiştii spun însă că sunt necesare şi alte studii pentru a înţelege modul în care ERα controlează biologia ARN-ului în citoplasmă. Cu ocazia viitoarelor cercetări ei speră să descopere şi alţi reglatori de ARN.
„Unul dintre motivele pentru care nu am vindecat cancerul pînă acum se datoreaz şi faptului că încă nu înţelegem pe deplin cum funcţionează. Dacă pornim din punctul cel mai de bază, poate vom reuşi să descoperim lucruri noi", spune doctorul Ruggero.
