O nouă cale în lupta contra bolii Alzheimer: activarea imunităţii cerebrale pentru eliminarea plăcilor toxice din creier. Un studiu de referinţă, realizat pe creiere umane, arată că vaccinarea poate stimula celulele imunitare ale creierului să elimine plăcile amiloide şi să contribuie la refacerea mediului cerebral.
Un studiu de referinţă, care a utilizat transcriptomica spaţială pe creierele unor participanţi la un studiu clinic pentru Alzheimer, a arătat că imunizarea a ajutat celulele imunitare ale creierului să elimine plăcile toxice şi să refacă un mediu cerebral mai sănătos.
Este prima dată când această tehnică avansată este aplicată pe ţesut cerebral uman afectat de Alzheimer. Rezultatele oferă perspective promiţătoare care ar putea revoluţiona tratamentele viitoare, în contextul în care terapiile actuale aprobate de autorităţile de reglementare din domeniul sănătăţii sunt criticate pentru eficienţă limitată şi costuri ridicate.
Timp de peste 30 de ani, cercetările privind Alzheimerul s-au concentrat pe îndepărtarea plăcilor de beta-amiloid – aglomerări lipicioase şi toxice de proteine care se acumulează în creier. Un nou studiu realizat de facultatea de medicină a universităţii Northwestern (NU) propune însă o abordare diferită: stimularea celulelor imunitare ale creierului pentru a elimina plăcile toxice în mod eficient.
Această schimbare de perspectivă ar putea transforma modul în care este tratată boala Alzheimer, trecând de la eliminarea externă a plăcilor la activarea apărării naturale a creierului.
Anterior, dezvoltarea unui vaccin a eşuat din cauza unei reacţii imune care a dus la edeme cerebrale. Chiar şi terapiile cu anticorpi aprobate în prezent sunt controversate: oferă beneficii limitate, pot avea efecte secundare şi sunt costisitoare.
„Deşi aceste medicamente se îmbunătăţesc, ele nu vindecă Alzheimerul,” a declarat David Gate, profesor asistent de neurologie la facultatea de medicină Feinberg a NU şi director al Centrului de Cercetare Abrams în Neurogenomică. „Ele funcţionează prin stimularea celulelor imunitare ale creierului pentru a elimina beta-amiloidul. Descoperirile noastre sugerează modalităţi prin care aceste medicamente ar putea fi făcute mai eficiente”
Articolul a fost publicat recent în revista Nature Medicine.
Este primul studiu care foloseşte transcriptomica spaţială pe creiere umane analizate post-mortem, în cadrul unui studiu clinic pentru Alzheimer. Tehnica permite identificarea precisă a locaţiei activităţii genetice în interiorul unui eşantion de ţesut.
Tratamentul pentru Alzheimer ar putea sta în propria echipă de „curăţenie” a creierului.
Celulele imune ale creierului au eliminat plăcile şi au contribuit la refacerea unui mediu cerebral mai sănătos în creierele pacienţilor imunizaţi. De mai bine de trei decenii, cercetătorii au încercat să oprească progresia bolii Alzheimer prin îndepărtarea plăcilor de beta-amiloid – aglomerări lipicioase de proteine toxice care se acumulează în creier. Un nou studiu realizat de Northwestern Medicine sugerează însă o alternativă promiţătoare: activarea şi potenţarea celulelor imune proprii ale creierului pentru a elimina aceste plăci într-un mod mai eficient. Rezultatele ar putea modifica direcţia terapeutică în boala Alzheimer, trecând de la strategia axată exclusiv pe eliminarea plăcilor la valorificarea mecanismelor de apărare endogene ale sistemului nervos central (SNC).
Prin compararea ţesutului cerebral provenit de la persoane cu Alzheimer decedate, care au fost imunizate cu beta-amiloid cu cel al persoanelor care nu au primit acest tratament, cercetătorii au constatat că atunci când tratamentele funcţionează, microglia – celulele imunitare ale creierului – nu doar că elimină plăcile, ci şi contribuie la refacerea unui mediu cerebral mai sănătos.
Totuşi, nu toate celulele microgliale sunt la fel de eficiente. Unele elimină plăcile foarte bine, altele mai puţin. În plus, aceste celule adoptă stări diferite în funcţie de regiunea cerebrală şi de tipul de imunizare. Anumite gene, precum TREM2 şi APOE, devin mai active în microglii ca răspuns la tratament, facilitând îndepărtarea plăcilor de beta-amiloid.
„O întrebare recurentă în domeniul terapeutic al Alzheimerului este dacă, odată stimulate să elimine amiloidul, aceste celule imune rămân permanent în acel mod de funcţionare,” explică Gate. „Răspunsul găsit de noi este că nu – pot elimina amiloidul şi apoi revin la o stare benefică, ajutând chiar la vindecarea creierului”.
Echipament de transcriptomică spaţială cu probe de ţesut cerebral în laboratorul lui David Gate din Chicago. Credit: Universitatea Northwestern
Prevenirea „efectului domino” al Alzheimerului
Ipoteza cascadei amiloidului, teoria dominantă în privinţa dezvoltării bolii Alzheimer, este adesea comparată cu un şir de piese de domino. Dacă plăcile de amiloid pot fi îndepărtate înainte să declanşeze formarea de proteine tau – principalul factor responsabil de declinul cognitiv – atunci se poate preveni apariţia efectelor devastatoare.
„Ideea este că la persoanele care au deja Alzheimer, eliminarea plăcilor poate ajuta, dar dacă procesul de răspândire a proteinei tau a început, lupta este mult mai grea,” a explicat Gate.
„Dar dacă tratăm pacienţii foarte devreme, înainte de apariţia patologiei tau, putem opri efectul de domino. Studiul nostru este primul care identifică mecanismele prin care celulele microgliale limitează răspândirea amiloidului în anumite regiuni cerebrale, ca urmare a tratamentului”, a precizat cercetătorul.
„Dacă putem defini mecanismele asociate cu eliminarea patologiei şi identifica profilul genetic al celulelor imune responsabile de un răspuns eficient la tratament, atunci poate, într-o zi, vom putea evita complet tratamentul medicamentos şi ţinti direct aceste celule”, a adăugat el.
În prezent, nu există metode clare de a ţinti selectiv aceste celule imune, dar tehnologiile în acest sens avansează constant.
O imagine computerizată a ţesutului cerebral uman cu boala Alzheimer care a fost tratat cu imunizare cu beta-amiloid. Credit: Northwestern Medicine
Cum a fost realizat studiul
Studiul a inclus şase creiere de control fără boli neurologice, şase creiere cu Alzheimer netratate şi 13 creiere care au primit vaccinare cu beta-amiloid. Dintre acestea, şapte prezentau un nivel ridicat de eliminare a plăcilor, iar celelalte şase – un nivel scăzut.
Cercetătorii au comparat apoi celulele imune între aceste două grupuri.
„Studiul nostru este cu adevărat inovator pentru că am avut oportunitatea rară de a analiza una dintre cele mai mari colecţii de creiere post-mortem de pacienţi cu Alzheimer care au fost trataţi cu medicamente ce vizează amiloidul – similare celor aprobate în prezent” a declarat Lynn van Olst, autoarea principală a studiului.
Asta le-a permis cercetătorilor să investigheze mecanismele cerebrale care determină de ce unii pacienţi răspund bine la tratament şi elimină eficient beta-amiloidul, în timp ce alţii nu.
„Am descoperit că celulele imunitare ale creierului joacă un rol esenţial în acest proces şi am identificat factorii genetici care determină aceste diferenţe”, notează autorii articolului.
